D’autres mutations que KRAS 2 ont un impact sur l’efficacité des anti-EGFR dans le cancer colorectal

La mutation KRAS au niveau de l'exon 2 concerne environ 40 % des cancers colorectaux métastasés (mCCR). Il s'agit d'un biomarqueur prédictif connu de la résistance aux traitements par anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)  associés à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine. Une sélection plus stricte des patients selon le statut génétique de la tumeur colique  serait à même d'améliorer  le rapport bénéfices/risques d'un traitement éventuel par anti- EGFR. Les mutations RAS (KRAS ou NRAS)  autres que celle sur l'exon 2 représenteraient des biomarqueurs distincts, d'autant que ces différentes mutations tendent à s'exclure mutuellement, suggérant par là même une certaine redondance fonctionnelle. Une troisième mutation RAS, dénommée HRAS, a été aussi décrite mais n'intervient que peu en cas de CCR. Quant à la mutation BRAF, notamment  BRAF V 600 E, elle pourrait également influencer l'efficacité thérapeutique et le pronostic des mCCR.

Dans un travail publié dans le New England Journal of Medecine du 12 Septembre 2013, J Y Douillard et collaborateurs présentent une analyse à la fois rétrospective et prospective de l’impact des diverses mutations RAS (KRAS et NRAS) et de la mutation BRAF sur la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et la tolérance aux différents protocoles de chimiothérapie. La base de leur travail a été l'essai de phase 3 PRIME (Panitumumab Randomized Trial in Combinaison with Chimiotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy) qui avait pour but de comparer l'association panitumumab plus oxaliplatine, fluorouracile et leucovorine (Folfox4) chez des  patients atteints d'un mCCR, dont la tumeur colique présentait ou non la mutation KRAS 2.

L'objectif premier a été l'analyse à la fois rétrospective, à partir de l'essai PRIME et prospective des effets comparatifs de l'association panitumumab-Folfox4 vs Folfox4 seul chez les patients KRAS et RAS non mutés, également chez ceux avec BRAF sauvage vs ceux avec mutation. Dans l'essai princeps PRIME, le statut KRAS 2 avait été analysé chez 1 096  malades : 60 % (n = 656) ne présentaient pas la mutation ; les 40 % autres (n = 460) avaient mutés au niveau de l'exon 2. Pour 639 des 656 patients non mutés, il a été procédé à la détermination complémentaire du statut KRAS au niveau des exons 3 et 4, NRAS (niveau 2, 3 et 4) et BRAF (exon 15 ).

Quarante-huit pour cent des patients étaient « RAS sauvages », c'est-à-dire n’avaient aucune mutation KRAS ou NRAS  et 52 % avaient une mutation sans différence significative entre les 2 groupes quant aux données médicales et démographiques de base, l'état fonctionnel, le type de tumeur ou le nombre de métastases. Pour 17 % des malades (n = 106), initialement classés KRAS 2 non muté, il a été en fait retrouvé lors de l'analyse complémentaire, une autre mutation KRAS. Neuf pour cent (n = 53) des tumeurs KRAS 2 non muté  portaient la mutation BRAF V 600 E, mutuellement exclusive avec les autres mutations KRAS et NRAS.

Une meilleure survie sans progression et globale en l’absence de mutations

Globalement une amélioration significative du SSP (9,6 mois vs 8,0 mois ; p = 0,02) et de la SG (23,9 mois vs 19,7 mois ; p = 0,07) a été constatée chez les patients KRAS 2 non muté sous association panitumumab - Folfox4 vs ceux n'ayant reçu que du Folfox4. Dans le sous groupe des 512 malades sans aucune mutation, le résultat a été encore plus net avec un DPS passant de 7,9 mois sous Folfox à 10,1 mois sous l'association ( p = 0,002 ) et une SG  s' allongeant de 20,2 à 26 mois (p = 0,04), soit un Hazard Ratio [HR] à 0,72 pour un intervalle de confiance à 95 % compris entre 0,58 et 0,90. A l'inverse, pour les 106 patients KRAS 2 non muté mais porteurs d'autres mutations de la même famille, le SSP et la SG ont été significativement moins bons sous association que sous FOLFOX 4 seul  (DPS respectivement de 7,3 vs 8,8 mois ; p = 0,02). Ce moindre effet thérapeutique témoigne d'une valeur prédictive négative des mutations RAS autres que KRAS 2, effet négatif qui vient éventuellement s'ajouter à celui de la mutation  bien connue sur l'exon 2. De même, en cas de RAS et de BRAF non mutés, a été observé, sous association un gain de 1,6 mois pour la SSP et de 7,4 mois de la SG. A contrario, la mutation BRAF a, elle aussi, un effet prédictif négatif, tant chez les patients KRAS 2 non muté que chez ceux présentant diverses mutations RAS. Par contre, aucune différence n’est apparue en fonction des mutations quant aux effets secondaires et au profil de tolérance thérapeutique.

L'étude de la mutation KRAS 2 est, depuis de nombreuses années, de pratique courante pour cerner les indications éventuelles des anti-EGFR. Malgré ce test, force est de constater qu'une fraction non négligeable de patients sans cette mutation ne tire aucun bénéfice d'une association anti EGFR-Folfox 4. Il est possible qu'une analyse plus détaillée des différentes mutations permette alors une meilleure discrimination des malades les plus susceptibles de bénéficier de ce type de traitement et, simultanément, d'éviter des effets toxiques inutiles chez des non répondeurs. De fait, le travail  de Douillard et coll. démontre que l'efficacité thérapeutique de l'association panitumumab-Folfox 4 est certes moindre lorsque la mutation KRAS 2 est présente mais aussi quand d'autres mutations RAS sont observées, mutations qui ont un rôle prédictif négatif propre, différent de celui lié à la mutation sur l'exon 2. Il en va de même en cas de mutation BRAF. A l'inverse, l'absence totale de mutations est associée à un net prolongement de la SSP.

Parmi les limites possibles de ce remarquable travail, il a été émis la possibilité que les statuts RAS et BRAF ne soient pas représentatifs de la population issue de la randomisation initiale. Ce biais potentiel reste peu plausible dans la mesure où l'intégralité des prélèvements tumoraux a été effectuée avant la randomisation et que le statut RAS a fait l'objet d'une détermination pour plus de 90 % du collectif. En conclusion, la mise en évidence de mutations RAS, autres que celle connue sur l'exon 2, couramment testée, constitue, en soi, un facteur prédictif de mauvaise réponse thérapeutique aux anti- EGRF en cas de mCCR. A l'inverse, le rapport bénéfices/ risques de l'association panitumumab-Folfox4 est amélioré  avec l'exclusion des patients RAS mutés. Des essais complémentaires et des méta- analyses sur les anti-EGFR restent toutefois nécessaires pour confirmer ces résultats initiaux.

Dr Pierre Margent

Référence
Douillard JY et coll. : Panitumumab-Folfox4 Treatment and RAS mutation in Colorectal Cancer.: N. England J Med., 2013; 369: :1025-1036.

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