L’antisens dans l’amyotrophie spinale : des résultats encourageants

L’amyotrophie spinale est certes une maladie rare mais elle toucherait malgré tout  80 à 100 nouveau-nés par an en France. Bien que son origine génétique ait été identifiée depuis plus de 20 ans, aucun traitement n’était jusqu’il y a peu disponible, et, malgré d’importantes recherches, l’amyotrophie spinale reste l’une des principales causes génétiques de décès de l’enfant.

Réintégration de l’exon 7

C’est pourquoi une information publiée par le Lancet devrait être reçue avec beaucoup d’intérêt. Il s’agit des résultats préliminaires d’une étude de phase 2, réalisée sur 20 nourrissons atteints d’amyotrophie spinale de type I. L’objectif de l’étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du nusinersen, un oligonucléotide antisens, agissant au niveau du gène SMN2. En effet, en l’absence du gène SMN1, qui caractérise l’amyotrophie spinale, le SMN2 prend en quelque sorte le relai pour la fabrication de la protéine SMN, mais, à côté de la protéine normale, produit aussi une protéine plus courte et peu fonctionnelle. Le traitement par nusinersen vise à stimuler le gène SMN2 pour qu’il produise en plus grande quantité la protéine normale et fonctionnelle. Cela se fait par la réintégration de l’exon 7 manquant dans l’ARN messager SMN2.

Essai sur 20 enfants

Les enfants, âgés de 3 semaines à 7 mois ont reçu la thérapie antisens par voie intrathécale, à la dose de 6-12 mg (n = 4) ou 12 mg (n = 16). L’inclusion des enfants s’est faite entre mai 2013 et juillet 2014 et les résultats concernent la visite réalisée en janvier 2016.

Les injections intrathécales n’ont donné lieu à aucune complication. Si des effets secondaires sont rencontrés chez presque tous les participants, ils sont plus nombreux chez les enfants ayant reçu la dose de 12 mg. Il s’agit principalement de fièvre, d’infections respiratoires, de douleurs ou de diarrhées. Les complications sévères rencontrées pendant le traitement seraient plus en relation avec l’état de santé fragile de ces enfants qu’avec le traitement.

Tolérance satisfaisante et amélioration des fonctions musculaires

Cette tolérance satisfaisante du traitement s’accompagne d’une amélioration des fonctions musculaires, mesurées sur les échelles d’évaluation et qui se sont traduit notamment par la possibilité de saisir des objets, de taper du pied ou de s’asseoir, mais aussi pour certains enfants de contrôler leur tête, de se mettre debout, traduisant une évolution plus favorable que celle qui était attendue sans traitement.

Trois enfants sont décédés au cours de l’étude, et les pièces d’autopsie ont permis de vérifier la concentration du nusinersen à taux efficace à tous les niveaux de la moelle épinière, dans les neurones, les cellules endothéliales et les cellules gliales, mais aussi dans les tissus périphériques, le foie et le rein notamment. L’étude confirme l’augmentation de l’intégration de l’exon 7 dans l’ARN messager SMN2 et celle du taux des protéines SMN, attestant de l’efficacité de ce mode d’action.

Vers une étude de phase 3

Une étude de phase 3 randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, est actuellement en cours, avec une augmentation de la fréquence des injections pendant les premiers mois. Les résultats seront attendus avec impatience. De précédents essais réalisés chez des enfants plus âgés avaient conduit l’Agence européenne du médicament à accorder une AMM pour le nusinersen, en octobre 2016. Selon l’AFM, un accès anticipé pourrait être délivré en France sous la forme d’une autorisation temporaire d’utilisation   (ATU) nominative.

Dr Roseline Péluchon

Référence
Finkel RS et coll. : Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet, 2016 ; publication avancée en ligne le 6 décembre. doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31408-8

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