Pas d’inversion…du déclin cognitif avec des vitamines !

Aux USA, plus d’un individu sur trois prend régulièrement une supplémentation vitaminique (SPV) pour tenter de prévenir nombre de maladies chroniques. En matière de réduction du déficit cognitif lié à l’âge, qui est souvent une étape avant la démence, les bénéfices d’une telle supplémentation sont, à ce jour, très discutables.

L’essai Physicians’Health Study II (PHS II) est une étude à large échelle, randomisée, en double aveugle, contrôlée sous placebo, de type 2 x 2 x 2 x 2. Elle a testé l’apport de béta carotène, de vitamine E, d’acide ascorbique et d’une SPV chez des médecins de sexe masculin de plus de 50 ans dans la prévention des maladies chroniques. PHS II a ainsi montré que la prise régulière de poly vitamines réduisait le risque de cancer. L’étude du bénéfice éventuel sur la dégradation de la fonction cognitive liée à l’âge constituait un de ses objectifs secondaires. Le recrutement de PHS II s’est fait en 2 phases : en Juillet 1997 avec l’inclusion des sujets qui avaient déjà participé à l’étude PHS I, débutée en 1982, et pris aspirine ou béta carotène puis en juillet 1999 avec de nouvelles inclusions de médecins hommes identifiés à partir d’une liste fournie par l’American Medical Association. Les participants ne devaient pas être porteurs d’une cirrhose ou d’une hépatopathie active, ni prendre des anti coagulants ou souffrir d’une maladie grave susceptible de compromettre le suivi à long terme. Ils ne devaient pas non plus, de leur propre initiative, absorber des compléments vitaminiques. Au total 14 641 médecins ont été inclus dans PHS II, dont 7641 issus de PHS I et 7 000 nouveaux participants.

Deux groupes de médecins de plus de 65 ans avec ou sans vitamines

En 1998, dans le cadre de PHS II, a débuté une étude complémentaire portant sur l’évolution de la fonction cognitive chez des hommes d’au moins 65 ans ; 5 947 sujets ont été inclus, dont 4 016 issus de l’étude originelle PHS I. Tous ont bénéficié d’une évaluation neuro psychologique de départ, suivie d’une seconde en 2002, d’une troisième en 2006 et enfin d’une dernière en 2010. L’étude s’est terminée le 1 Juin 2011. Deux groupes ont été constitués de manière randomisée: un groupe intervention (n= 2 980) avec SPV, un groupe sous placebo (n= 2697). La fonction cognitive a été appréciée de diverses façons à partir d’entretiens téléphoniques : Telephone Interview for Cognitive Status (TICS) et l’East Boston Memory Test (EBMT), étude de la mémoire verbale à partir d’une liste de 10 mots tirés du TICS, enfin étude des fonctions exécutives. Un score composite d’appréciation de la cognition a été établi à partir des tests cognitifs réalisés et a constitué le critère principal de l’étude. Le critère secondaire comprenait  un score composite concernant plus particulièrement la mémoire verbale, qui est un élément prédictif important du risque de maladie d’Alzheimer. Des analyses complémentaires ont permis de quantifier le rôle éventuel de covariables telles que âge, consommation tabagique et alcoolique, indice de masse corporelle, comorbidités, habitudes alimentaires …).

A l’inclusion, les 2 groupes étaient identiques. Le délai moyen entre randomisation et première évaluation a été de 2,5 ans (0,8-5,3 ans), celui entre randomisation et dernière batterie de tests de 8,5 ans (0,3-14,2 ans). L'adhésion au protocole a été très satisfaisante. Durant l’étude, il a été noté une diminution moyenne de -0,046 SU par an pour le score global, de -0,044 pour le score verbal et de -0,16 pour le TICS.

Même profil de dégradation de la fonction cognitive dans les deux groupes

Globalement, aucune différence n’a été décelé entre les 2 groupes lors du suivi en ce qui concerne la dégradation avec le temps de la fonction cognitive. A la première évaluation, le score composite global était de 0,01 SU (SD, 0,7) dans le groupe intervention face à -0,005 SU (SD,0,7) sous placebo. Au terme de la quatrième évaluation, après en moyenne 8,5 ans, la différence entre les 2 bras pour le score composite s’établissait à 0,02 SU (pour un intervalle de confiance, IC, à 95% compris entre -0,04 et 0,08 SU). Il en était de même pour le second critère ayant trait plus particulièrement à la mémoire verbale, la différence étant de 0,01 SU (IC : -0,05 à 0,07). Les résultats du TICS et de l’étude du contrôle des fonctions exécutives ne différèrent pas non plus entre groupe SPV et placebo. Enfin, la prise en compte, dans un second temps, des différentes covariables et comorbidités  n’a pas affecté les résultats globaux. Il ressort donc de ce large essai randomisé, de longue durée, contrôlé, qu’une SPV quotidienne prise par des hommes de 65 ans ou plus ne modifie pas, comparativement à la prise d’un placebo, le devenir à long terme de la fonction cognitive.

Les résultats de PHS II sont à rapprocher de ceux, souvent divergents, d’études observationnelles antérieurement publiées. Ainsi, le Chicago Health and Aging Project avait, au terme d’un suivi de 2,1 ans de 2 889 participants, rapporté un bénéfice de la vitamine E sur le ralentissement du déclin cognitif. A l’inverse, la Nurses’Health Study, après un suivi de 16 010 femmes pendant 4 ans n’a retrouvé aucune association entre prise d’anti oxydants et déclin cognitif. Des résultats, parfois opposés, ont aussi été  tirés d’études observationnelles ayant porté sur la prise de longue durée de vitamines du groupe B.

Une population d’étude trop bien nourrie…

Plusieurs réserves doivent toutefois venir tempérer les conclusions de ce travail. PHS II a concerné une population d’hommes bien nourris, sans carence nutritionnelle ou vitaminique patente. Il est aussi envisageable que la SPV ait été débutée trop tardivement, après 65 ans ou menée pendant une durée inadaptée, empêchant de démasquer un bénéfice potentiel. Ainsi, le même essai PHS II avec le béta carotène a laissé apparaître un effet positif de la supplémentation sur la fonction cognitive globale et la mémoire verbale après seulement 18 ans. De plus, ce travail n’a porté que sur des sujets de race blanche, de niveau éducationnel élevé. Or, il est acquis que le risque de développement et l'âge de survenue de la maladie d’Alzheimer varient avec le niveau d’enseignement. En outre, la première évaluation par tests n’a été faite, en moyenne, que 2,5 ans (0,8-5,3 ans) après la randomisation, ce qui a pu masquer un éventuel bénéfice très précoce. Enfin, la formulation précise de la SPV a varié au fil du temps, les posologies de vitamine D passant ainsi de 400 à 500 UI tandis que celles de vitamine A étaient réduites de 5 000 à 2 500 UI. Ces réserves faites, il faut, au contraire, signaler plusieurs points forts de cet essai. Il a inclus un effectif large, suivi prés de 10 ans, compris 4 évaluations d’une batterie de tests neuro psychologiques bien validés couvrant différents domaines de la fonction cognitive, avec une adhésion remarquable au protocole.

En résumé, et par opposition aux résultats en matière de risque de cancer, il ressort de l’essai PHS II, ayant inclus 5 947 hommes de plus de 65 ans sur une décennie, qu’une SPV quotidienne n’améliore pas, vs placebo, le déclin cognitif lié à l’âge. Des travaux à venir devront toutefois porter sur des types de population autres que celle de PHS II (médecins blancs, âgés, correctement nourris et éduqués) et sur la possibilité de prévenir d’autres maladies chroniques.

Dr Pierre Margent

Référence
Grodstein F et coll. : Long Term Multivitamin Supplementation and Cognitive Function in Men. A randomized trial. Ann Intern Med. 2013; 159: 806-814.

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