Thérapie génique dans la myopathie de Duchenne : la révolution avec le système CRISPR/Cas9

La myopathie de Duchenne est une dystrophie musculaire liée à l’X qui touche à la naissance près de 1 garçon sur 5 000. Des mutations dans le gène de la dystrophine provoquent une dégénérescence musculaire, une perte de mobilité et une mort prématurée liée à une cardiomyopathie progressive. La plupart de ces mutations entraînent un décalage du cadre de lecture aboutissant à l’absence de dystrophine fonctionnelle.

La thérapie génique semble être une option prometteuse pour restaurer l’expression musculaire de dystrophine. Cependant, la taille du gène de la dystrophine rend difficile son administration. On peut envisager la délétion des exons mutés permettant l’expression d’une protéine tronquée mais fonctionnelle. C’est sur cette dernière option que se sont penchées 3 équipes américaines. Dans des travaux récents rapportés dans la revue Science, elles ont utilisé le système CRISPR/Cas9 pour restaurer l’expression de dystrophine dans un modèle murin de myopathie de Duchenne.

Le système CRISPR/Cas9 et vecteurs rétroviraux

Le système CRISPR/Cas9 appartient, à l’origine, au système de défense immunitaire des bactéries contre l’infection par les bactériophages. Néanmoins, depuis 2012, il a été démontré que ce système peut être utilisé pour permettre des modifications précises du génome.

Les chercheurs ont testé le potentiel de ce système chez la souris dmx présentant une mutation de l’exon 23 du gène codant pour la dystrophine. Chez ces souris la protéine Cas9 et des ARN guides (nécessaires à la recombinaison) ont été délivrés au moyen de vecteurs rétroviraux administrés localement ou en systémique. Le système CRISPR/ Cas 9 devait permettre ici la délétion de l’exon 23 muté permettant la production d’une protéine dystrophine fonctionnelle.

Figure 1 – Stratégie de délétion de l’exon muté. Extrait de Long et coll.

Restauration de l’activité musculaire

L’administration des vecteurs rétroviraux comprenant le système CRISPR/Cas9 permet la délétion de l’exon 23 dans les muscles striés squelettiques. Il est alors possible de détecter la présence de dystrophine au sein des cellules musculaires. Cette restauration de la dystrophine, absente chez les souris contrôles, est associée à une récupération partielle de la force musculaire. L’administration intraveineuse des vecteurs permet également de corriger le déficit en dystrophine au sein des cardiomyocytes.

Le système CRISPR/Cas 9 un nouvel outil thérapeutique

Ces résultats ouvrent de nombreuses perspectives pour le traitement de la myopathie de Duchenne. Il reste néanmoins à démontrer l’efficacité de cette stratégie chez l’homme. Ces articles ont pour intérêt de faire la démonstration du potentiel thérapeutique du système CRIPSR/Cas 9. Cet outil de génie génétique, découvert par Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, pourrait révolutionner le champ de la thérapie génique et ainsi la prise en charge des maladies mono-géniques. 

Dr Raphaël Bernard-Valnet

Références
Long C et coll. : Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science. 2016; 351: 400-3. doi: 10.1126/science.aad5725.
Nelson CE et coll. In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. 2016; 351 : 403-7. doi: 10.1126/science.aad5143.
Tabebordbar M et coll. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle and muscle stem cells. Science. 2016; 351 : 407-11. doi: 10.1126/science.aad5177.

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Vos réactions (1)

  • Découverte du Crispr : l' usurpation continue

    Le 05 février 2016

    "Cet outil de génie génétique, découvert par Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna".

    Faux:
    CRISPR Provides Acquired Resistance Against Viruses in Prokaryotes. Rodolphe Barrangou, et al.Science 315, 1709 (2007);DOI: 10.1126/science.1138140

    Je m'attendrais, de la part du JIM, à plus d'honnêteté scientifique quant à la paternité des découvertes fondamentales. Le JIM deviendrait t-il un simple médium sensationaliste et politiquement correct ?

    Dr YD

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