Un anticorps anti-amyloïde pour traiter l’Alzheimer

L'hypothèse « amyloïde » de la MA postule que la toxicité liée au peptide amyloïde (Aβ) est la principale cause du dysfonctionnement synaptique et de la neurodégénérescence ultérieure à la base de la progression de la maladie. Jusqu’à présent les tentatives de ciblage thérapeutique de Aβ n'ont pas été couronnées de succès, néanmoins plusieurs anticorps en développement sont prometteurs. Ainsi, l'aducanumab entraîne une diminution des plaques amyloïdes dans le cerveau de patients à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer (MA) et un ralentissement du déclin cognitif, d’après les résultats de l’essai de phase 1b PRIME. A l’occasion du congrès CTAD 2015 (8th Clinical Trials on Alzheimer'sDiseaseconference, Barcelone, 5-7 novembre 2015), JIM.fr avait mentionné les résultats préliminaires encourageants de cet essai randomisé réalisé en double aveugle, contrôlé contre placebo. C’est aujourd’hui la revue scientifique Nature qui en publie les résultats intérimaires en même temps que des données précliniques.

Pour rappel l’aducanumab, développé par Biogen en collaboration avec la biotech suisse Neurimmune, spin-off de l’Université de Zurich, est un anticorps monoclonal recombinant humanisé ciblant sélectivement certaines formes agrégées de Aβ, dont les oligomères solubles et les fibrilles insolubles. Il a été développé à partir du criblage de banques de cellules B mémoires humaines pour leur réactivité contre les agrégats de Aβ en utilisant la plateforme technologique exclusive de NeurimmuneRTM™ (Reverse Translational Medicine™).

Une diminution des plaques amyloïdes

Dans l’essai multicentrique américain PRIME, 165 patients atteints de MA prodromique ou légère dont la pathologie Aβ était confirmée par émission de positons (TEP) ont reçu des perfusions mensuelles de placebo ou d’aducanumab aux doses de 1, 3, 6 ou 10 mg/kg pendant un1 an. Quarante-patients ont abandonné le traitement, dont la moitié en raison d'événements indésirables.

L’imagerie TEP utilisant comme marqueur le [18F] florbetapir révèle une réduction dose-dépendante des plaques amyloïdes cérébrales (P < 0,001) après 54 semaines de traitement aux doses de 3, 6 et 10 mg/kg, de façon similaire que les patients soient atteints de MA prodromique ou légère, et sans différence en fonction du statut en ApoE4.

Un effet clinique

Des ralentissements dose-dépendants de l’évolution clinique sont observés à un an sous l’effet de l’aducanumab, d’une part au CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxe), d’autre part au MMSE (Mental State Examination) (dose-réponse, P <0,05 dans chaque cas). Les effets les plus importants sont observés à 10 mg/kg (P < 0,05 par rapport au placebo) pour le CDR-SB, à 3 et 10 mg/kg (P < 0,05 par rapport au placebo) pour le MMSE. Il n’y a pas de changement à un an au NTB (neuropsychological test battery) ni au test de rappel libre FCSRT (Free and Cued Selective Reminding Test).

Côté effets indésirables sévères, des anomalies liées à l'amyloïde imagerie (ARIA) sont repérées par IRM après traitement à l’aducanumab, notamment des œdèmes vasogéniques (ARIA-E) (3 %, 6 %, 37 % et 41 % respectivement aux doses de 1, 3, 6 et 10 mg/kg contre 0 % après placebo). En général ces effets sont observés rapidement. Ils sont résolutifs entre 4 et 12 semaines,et 15 patients sur les 27 (56%) qui ont développé des ARIA-E ont pu poursuivre le traitement. Le caractère dose-dépendant des ARIA-E et leur plus grande fréquence chez les porteurs de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E concordent avec les résultats obtenus avec d’autres immunothérapies passives anti-amyloïde.

Quelques données précliniques

En préclinique l’anticorps administré à une seule dose (30 mg/kg ip) dans un modèle de la maladie d’Alzheimer, les souris Tg2576, pénètre effectivement dans le cerveau, où il se lie aux plaques amyloïdes diffuses et compactes. Après injection chronique ip hebdomadaire pendant 6 mois du variant chimérique murin chaducanumab, l’immunohistochimie révèle que l’anticorps diminue jusqu’à 70 % toutes les formes de dépôts amyloïdes. Les auteurs suggèrent aussi que le mécanisme de la clairance d'Aβ induite par l’anticorps pourrait être l’induction de leur phagocytose par la microglie.

Au final les cinétiques observées pour diminuer les Aβ dans un délai de 12 mois semblent encourageantes pour un traitement modificateur de la MA. Les résultats cognitifs au CDR-SB et au MMSE confortent l’hypothèse selon laquelle une réduction cérébrale des Aβ apporterait un bénéfice clinique. Les évaluations cliniques restent toutefois exploratoires, l'étude n’ayant pas été conçue pour détecter des changements cliniques, et des études plus vastes doivent être réalisées. Dans cette optique la phase d'extension à long terme de cet essai ainsi que des études cliniques de phase 3 sont en cours. Les essais ENGAGE et EMERGE, qui diffèrent uniquement par leur localisation, vont inclure un total d’environ 2 700 personnes. Biogen a par ailleurs annoncé le 1er septembre avoir obtenu de la FDA (Food and Drug Administration) la désignation "Fast Track" pour l’aducanumab. Ce processus vise à faciliter le développement et à accélérer l'examen réglementaire des médicaments expérimentaux destinés à traiter des maladies graves ou potentiellement mortelles et qui constituent des besoins médicaux insatisfaits.

Dominique Monnier

Référence
Sevigny J et coll. : The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537, 50–56. doi10.1038/nature19323

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