Un nouveau F.IX recombinant pour l’hémophilie B

Chez les patients atteints d’hémophilie B sévère (facteur IX [F.IX] inférieur à 2 %), la survenue d’hémarthroses récidivantes est responsable d’arthropathies sévères entraînant un lourd  handicap et de  nombreuses autres séquelles. Ces données ont justifié d’entreprendre, chez de tels malades, une prophylaxie en administrant de façon régulière (2 à 3 fois par semaine) le F.IX déficitaire, ce qui a notablement amélioré l’évolution et le pronostic  cliniques. Néanmoins, la durée de vie du F.IX étant brève, ces injections doivent être répétées à une fréquence élevée, ce qui constitue une contrainte majeure et parfois une entrave à une bonne compliance. Les recherches actuelles portent donc sur le développement de F.IX à durée de vie plus longue et sur la thérapie génique.

Un nouveau F.IX recombinant à durée de vie prolongée a été développé : une molécule de F.IX recombinant est couplée de façon covalente au fragment Fc dimérique des Immunoglobulines ; cette protéine de fusion (rFIXFc ou eftrenonacog alfa) a une durée de vie prolongée du fait d’une dégradation lysosomiale diminuée comme l’ont montré des études de phase 1 et 2a antérieures.

Une étude de phase 3

Les auteurs de cet article ont entrepris une étude phase 3, non randomisée, ouverte, multicentrique,  visant à estimer la sécurité, l’efficacité et les données pharmacocinétiques du rFIXFc administré soit en prophylaxie, soit pour le traitement des épisodes hémorragiques ou bien encore dans un contexte chirurgical.

Cette étude a inclus 123 patients  de plus de 12 ans porteurs d’une hémophilie B sévère (F.IX < 2 %) à condition qu’ils soient sous prophylaxie ou qu’ils aient déjà eu plus de 8 épisodes hémorragiques dans l’année écoulée et qu’ils aient eu au moins 100 injections de F.IX préalablement. Les sujets chez lesquels était apparu un anticorps inhibiteur étaient exclus de l’étude.

Les patients ont été divisés en 4 groupes selon le centre où ils étaient pris en charge. Le groupe 1 a reçu le rFIXFc en prophylaxie toutes les semaines, la posologie étant ajustée à partir d’une dose initiale de  50 UI/Kg  pour obtenir un taux plasmatique  de 1 à 3 % au dessus du niveau basal (ou supérieur si nécessaire au plan clinique). Le groupe 2, avec le même objectif a eu une posologie fixe de 100 UI/Kg administré d’abord tous les 10 jours, l’intervalle étant par la suite  réajusté. Le groupe 3 a bénéficié d’un traitement à la demande lors des épisodes hémorragiques, à une posologie variant de 20 à 100 UI/Kg selon la sévérité du tableau clinique. Pour le groupe 4 enfin, le traitement a été administré dans un contexte chirurgical.

Le  critère de jugement principal était le taux de survenue annualisé des évènements hémorragiques. Ont été pris en considération pour l’estimation de la sécurité, le taux d’apparition d’inhibiteurs (anticorps neutralisant l’activité du F.IX) et les effets secondaires.

Un total de 115/123 (93,5 %) patients ont poursuivi l’étude jusqu’à son terme. Dans les groupes 1, 2 et 3 la médiane de durée  du traitement est respectivement de 51,6 semaines, 58,3 semaines et 40,9 semaines et la médiane du nombre de  jours d’administration est de 55,0 pour le groupe 1, de 38,0 pour le groupe 2  et 16,0 pour le groupe 3. L’observance du traitement prophylactique  a été excellente : de 96,6 %, le traitement étant effectué le plus souvent à domicile.

Par comparaison avec le F.IX Recombinant usuel, le rFIXFc présente une demi-vie très supérieure de 82,1 jours versus 33,8 H (p<0,001). La médiane des accidents hémorragiques annualisés est de 3,0 pour le groupe 1, de 1,4 pour le groupe 2 et de 17,7 pour le groupe 3 (p<0,001).

Une administration toutes les une à deux semaines

Cette étude n’avait pas pour but de comparer l’efficacité, similaire apparemment, des  schémas thérapeutiques préconisés pour les groupes 1 et 2 : l’on remarque que dans le groupe 1 la dose médiane de F.IX administré toutes les semaines était de 45 UI/Kg tandis que le délai médian d’administration dans le groupe 2 était de 12,5 jours avec pour 14 patients ayant un suivi supérieur à 6 mois un délai médian supérieur à 14 jours dans les 3 derniers mois. Dans les groupes 1, 2 et 3 les épisodes hémorragiques se sont résolus dans 90,4 % des cas après 1 seule injection. Par ailleurs, l’hémostase a été jugée excellente dans toutes les interventions chirurgicales majeures pratiquées. Aucun  inhibiteur n’a été détecté chez ces patients sélectionnés au demeurant comme à faible risque de développer de tels anticorps puisqu’ayant été fortement traités avant l’inclusion (au moins 100 jours d’administration de F.IX). Ce point si important devra être réétudié en cas d’administration  du rFIXFc chez des patients non traités préalablement. Enfin, s’agissant des effets secondaires sérieux, ils ont été observés chez 13/119 patients soit un taux de 10,9 %, taux habituellement retrouvé dans ce type d’étude chez les patients  hémophiles.

Au total, cette étude montre que le rFIXFc, administré toutes les 1 à 2 semaines selon des modalités encore à préciser, peut être utilisé en prophylaxie chez les patients hémophiles B sévères avec une efficacité bien meilleure que le F.IX recombinant usuel puisque le taux de survenue des épisodes hémorragiques annualisés a été significativement bien inférieur.

Dr Sylvia Bellucci

Référence
Powell JS et coll. : Phase 3 Study of recombinant Factor IX Fc fusion protein in Hemophilia B. N Engl J Med., 2013; 369: 2313-2323.

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