De petites doses de méthotrexate pour prévenir les évènements cardiovasculaires ?

C'est dans un contexte solide qu'a été entrepris l'essai randomisé contrôlé CIRT évaluant (versus placebo et en double aveugle) l’utilité du méthotrexate (MTX) à faible dose (15 puis 20 mg/semaine) dans la prévention des événements cardiovasculaires.

Plusieurs données laissaient en effet à penser que le méthotexate était susceptible de réduire les évènements cardiovasculaires.

D'une part, la mortalité cardiovasculaire est moindre chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (exemple type du rhumatisme inflammatoire) traités par méthotrexate (MTX).

D'autre part, l'inflammation participe à la genèse de la maladie athéromateuse.

Et enfin, dans l'essai CANTOS, une réduction significative des événements CV avait été observée chez les patients à risque cardiovasculaire élevé recevant le canakinumab (inhibiteur de l’IL-1)*.

Cependant, en dépit de toutes ces bonnes raisons, l'essai a été interrompu prématurément après un suivi médian de 2,3 ans. Le Data Safety Monitoring Board a en effet jugé que le MTX n'était pas en mesure de prévenir les événements cardiovasculaires et que la poursuite du traitement ne modifierait probablement pas de manière favorable les résultats déjà obtenus.

CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) concernait 4 786 patients avec antécédents d'infarctus du myocarde ou avec atteinte coronarienne multitronculaire, et ayant en plus un diabète de type 2, ou un syndrome métabolique. Le critère d'évaluation principal était un composite regroupant infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel, décès cardiovasculaire et angor instable nécessitant une revascularisation urgente.

L'arrêt de l'essai est intervenu après constatation qu’il n’y avait pas de différence significative concernant la survenue des évènements du critère composite principal dans le groupe MTX (n = 201) et dans le groupe placebo (n = 207). Les taux d’incidence étaient de 4,13 vs 4,31 pour 100 personnes-années. Le Hazard Ratio était de 0,96 (intervalle de confiance à 95 % de 0,79 à 1,16). De plus, un surcroît d'effets secondaires a été rapporté avec le MTX (élévations des enzymes hépatiques, leucopénie, anémie et cancers cutanés non basocellulaires). Par ailleurs, le MTX n'a pas diminué significativement (comparativement au placebo) les marqueurs inflammatoires tels que l'IL-1β, l'IL-6 et la CRP.

Les résultats complets sont publiés dans le New England Journal of Medicine, l'article ayant été mis en ligne conjointement à sa présentation à l’AHA (1).

Dr Jean-Claude Lemaire

Références
d'après la présentation de Paul Ridker : The Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT): Low Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. (1)Ridker PM et coll. : Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. NEJM du 10 novembre 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809798


* A noter que la FDA n'a cependant pas validé la demande d'une indication du canakinumab dans la prévention des maladies cardiaques.

American Heart Association’s Scientific Sessions 2018 (Chicago, Etats-Unis) : 10 - 12 novembre 2018.

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