LMC : il est parfois possible d’arrêter l’imatinib en toute sécurité

L’objectif de cet essai prospectif de phase 2 réalisé par des auteurs japonais est  d’évaluer les taux de rémission sans traitement (RST) après interruption de l’imatinib dans la leucémie myéloide chronique (LMC). L’imatinib n’étant pas capable d’éradiquer les cellules souches leucémiques in vivo et in vitro, il n’y a pas, à ce jour, de recommandation de l’ELN (European Leukemia Net) pour arrêter le traitement par imatinib dans la LMC. Le seul traitement éradicateur de la LMC est la greffe de cellules souches allogéniques, mais il n’y a pas de recommandation d’allogreffe chez les patients répondeurs aux inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK). L’essai Stop-Imatinib (STIM) suggère que 39 % des LMC avec une réponse moléculaire profonde (RMP) se maintenant pendant plus de 2 ans pourraient donner lieu à une interruption du traitement en toute sécurité. Chez les autres 61 % ayant perdu la RMP, aucun n’a progressé en phase accélérée ou blastique et nombreux ont récupéré une nouvelle RMP après reprise de l’imatinib. Les réponses moléculaires sont définies par la réduction du transcrit BCR-ABL selon l’IS-PCR (international scale) : 3 log pour la réponse moléculaire majeure(RMM) (IS-BCR-ABL < 0,1 %), 4 log pour la RMP (RM4) (IS-BCR-ABL < 0,01 %), 4,5 log pour la RM4,5 (IS-BCR-ABL < 0,0032 %), maladie résiduelle indétectable (MRI) en cas d’absence de transcrit (limite de détection du kit Ipsogen IS-PCR : 3 copies).

Les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu au moins 3 ans d’imatinib et qui sont en RMP persistante pendant au moins 2 ans (au moins réduction de 4 log du transcrit BCR-ABL confirmée par 4 PCR successives) sont éligibles pour l’étude. La rechute moléculaire est définie par la perte de la RMM. Dans ce cas l’imatinib est repris sans délai. Les patients ayant reçu d’autres ITK ou allogreffés sont exclus.

Les éléments d’évaluation sont le taux de RMP à 12 mois après arrêt de l’imatinib et la survie sans traitement (SST) à 3 ans. Soixante-huit patients sont concernés par l’étude, comportant 38 % de femmes. Leur âge médian est de 55 ans ; 13 % sont classés à haut risque selon le score EUTOS et 16 % selon le score Sokal ; 19 % ont reçu de l’interféron (IFN) avant l’imatinib et 73 % ont reçu la dose standard de 400 mg/j d’imatinib. La durée médiane du traitement par imatinib est de 97,5 mois.

Une maladie résiduelle indétectable est le meilleur facteur prédictif

A 12 mois, 67,6 % des patients (46/68) sont toujours en RST. Vingt-deux patients ont perdu leur RMM au cours des 12 premiers mois et sont traités à nouveau.  5 patients ont perdu la RM4 mais ont gardé une RMM, et 3 d’entre eux ont rechuté tardivement à 15, 34 et 36 mois. Le mécanisme de ces rechutes tardives n’est pas clarifié, mais pourrait être en rapport avec un défaut d’immunosurveillance des cellules NK/T sur une maladie résiduelle minime. La SST à 3 ans est estimée à 64,6 %. Tous les patients en rechute moléculaire ont récupéré une RMM dans les 6 mois après reprise de l’imatinib. Une MRI avant arrêt du traitement est le seul facteur prédictif de la persistance de la RMM pendant la phase de RST. La courbe de SST est meilleure chez les patients en MRI que chez les patients en RM4,5 avec une SST à 3 ans de 72,2 % vs 35,7 %, alors qu’il n’y a pas de différence dans les caractéristiques cliniques entre les 2 groupes. Aucun patient n’a progressé en phase accélérée ou blastique. Dix patients (15 %) ont présenté un syndrome de sevrage aux ITK, se manifestant par des douleurs musculo-squelettiques transitoires dans les semaines qui ont suivi l’arrêt du traitement. Ce syndrome a persisté grade 1 chez 1 patient, a régressé spontanément ou sous anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les autres.

Cette étude suggère que les patients ayant les critères d’éligibilité de l’étude peuvent en toute sécurité interrompre le traitement par imatinib en dehors  de tout essai clinique, comme le démontre aussi l’étude EURO-SKI. L’essai EURO-SKI ne montre pas de différence de RST entre la RM4 et la RM4,5 précédant l’arrêt du traitement. Cela correspond à une sensibilité de détection du transcrit BCR-ABL inférieure dans l’essai EURO-SKI avec certains patients classés RM4 qui peuvent en fait être des RM4,5 ou plus profondes. Bien que la sensibilité de l’IR-PCR soit inférieure à celle d’une PCR digitale, l’étude suggère aussi la supériorité d’une RMP pour assurer la meilleure RST dans la LMC. L’obtention d’une RST durable doit être l’objectif dans la prise en charge de la LMC.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Takahashi N et coll. : Deeper molecular response is a predictive factor for treatment‑free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: the JALSG‑STIM213 study. Int J Hematol., 2017, publication avancée en ligne le 19 septembre. DOI 10.1007/s12185-017-2334-x

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