Les promesses du brentuximab vedotin dans les lymphomes T cutanés CD30+

Il n’existe aucun traitement curatif dans les formes avancées de lymphomes T cutanés et aucun essai randomisé ne permet de recommander un traitement préférentiel. Les traitements utilisés en monothérapie (méthotrexate, bexarotène, vorinostat, romidepsine, pralatrexate) n’entraînent que 20 à 25 % de réponses, ne durant pas plus de 6 mois et le standard thérapeutique conventionnel est représenté par le méthotrexate et les rétinoïdes. Les polychimiothérapies de rattrapage, réservées aux patients en échec de monothérapie ou ayant des formes étendues, ne procurent aussi que des réponses de courte durée.

Le brentuximab vedotin (BV) est un anticorps monoclonal anti-CD30 couplé à l’auristatine, déjà utilisé avec succès dans le lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire et le lymphome systémique anaplasique à grandes cellules. Le lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules  (LCPAGC) exprime uniformément le CD30, tandis que le mycosis fongoïde (MF) l’exprime de façon hétérogène. Dans un essai phase 2 portant sur 48 patients atteints de lymphomes cutanés T en rechute ou réfractaires CD30+, le traitement par BV avait procuré 73 % de réponses dont 35 % de réponses complètes. Une réponse était observée chez 54 % des 28 patients atteints de MF quelle que soit l’expression du CD30 et chez tous les patients atteints de LCPAGC.

L’essai ALCANZA  est une étude multicentrique internationale randomisée phase 3 qui évalue l’efficacité et la sécurité d’emploi du BV chez des adultes atteints de LCPAGC CD30+ ou MF CD30+ antérieurement traités. Les patients sont considérés CD30+ si une biopsie montre plus de 10 % (seuil choisi arbitrairement) de cellules malignes CD30+. La randomisation se fait entre BV IV 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 16 cycles et un traitement conventionnel (TC) PO par méthotrexate 5 à 50 mg par semaine ou bexarotène 300 mg/m2/j pendant 48 semaines. L’objectif primaire est l’évaluation de la proportion de patients  montrant une réponse objective durable plus de 4 mois (ORR4). Les objectifs secondaires sont la proportion de patients  en réponse complète, la PFS (progression free survival), la qualité de vie, la durée des réponses. Celles-ci sont évaluées par un comité indépendant de  dermatologues et de pathologistes.

Des résultats supérieurs à ceux du traitement conventionnel

L’étude  a inclus 128 patients, 97 MF et 31 LCPAGC. L’ORR4 est en faveur du BV avec 56,3 % de répondeurs (36/64) vs 12,5 % (8/64) dans le groupe TC. Cette efficacité supérieure est mise en évidence dans les MF (50 % vs 10 %), comme dans les LCPAGC (75 % vs 20 %), avec une plus importante proportion de réponses complètes dans le groupe  BV (16 % vs 2 %). Le BV montre aussi un bénéfice pour la PFS médiane (16,7 mois vs 3,5 mois), mais les durées médianes de réponses  obtenues avec le BV sont semblables à celle obtenues sous TC (15,1 mois et 18,3 mois). La fréquence des effets indésirables sévères est semblable dans les 2 groupes (BV 29 %, TC 29 %). Les effets indésirables grade 3 à 4 les plus fréquents sont les neuropathies sensitives liées au BV (67 %), mais avec une amélioration ou une résolution chez 82 % des patients après un suivi médian de 22,9 mois. Il n’y a pas eu de toxicité nouvelle ou inattendue. Un arrêt du traitement protocolaire pour toxicité a été plus fréquent avec BV (24 %) qu’avec TC (8 %).

Au total, le BV montre, chez les patients atteints de MF et LCPAGC CD30+ précédemment traités, une efficacité supérieure au TC, avec une amélioration de 43,8 % de l’ORR4. La PFS est améliorée de 3,7 fois, avec un bénéfice de 13,2 mois en médiane. Les durées de réponse sont cependant similaires dans les 2 groupes.

Cet essai comporte des limites. Les drogues utilisées en TC sont limitées au méthotrexate et au bexarotène. La population de patients intéressée n’est pas à très haut risque (1/3 sont à un stade localisé ≤ IIA). Le nombre médian de lignes antérieures de traitement est de 2. Les patients ayant un nombre élevé de cellules de Sézary circulantes n’ont pas été inclus. Cependant, alors que l’essai était en cours, il a été montré que les patients ayant un nombre élevé de cellules de Sézary circulantes et ceux ayant des lésions avec une faible expression du CD30 répondaient aussi au BV. Ainsi l’essai n’a pas inclus tous les patients atteints de MF ou syndrome de Sézary capables de répondre au BV.

La supériorité du BV sur le méthotrexate ou le bexarotène étant démontrée dans les lymphomes cutanés T CD30+ en rechute, le BV pourrait être utilisé plus précocement et/ou en association avec d’autres molécules.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Prince HM et coll. : Brentuximab vedotin or physician’schoice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA) : an international, open-label, randomised, phase 3, multicentretrial.
Lancet, 2017 ; 390 : 555-66.

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