Maladie de Parkinson, prescrire la lévodopa tôt ?

La pierre angulaire du traitement de la maladie de Parkinson idiopathique (MPI) reste la lévodopa qui est le précurseur de la dopamine. Son objectif est le contrôle des symptômes moteurs et son indication n’est pas impérative face à un tableau clinique où ces derniers ne dominent pas nécessairement ou encore quand le handicap moteur reste tolérable.

La crainte des dyskinésies en tant qu’effet iatrogène incite également à temporiser. L’effet de la lévodopa sur la progression de la maladie a pourtant été évoqué, mais force est de reconnaître que les arguments pour ou contre cette hypothèse sont à la fois peu nombreux et contradictoires.

Un essai randomisé dit ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease) mené à double insu contre placebo, datant de 2004 plaidait en faveur d’un effet bénéfique: deux semaines après l’arrêt d’un traitement de 40 semaines, l’état neurologique était moins altéré dans le groupe traité, comparativement au groupe placebo.

De ce fait, il avait été suggéré que ce médicament pouvait ralentir la progression de la maladie ou faisait preuve, tout au moins d’un effet symptomatique prolongé. Sur un autre plan, les données obtenues en neuro-imagerie suggèrent que la lévodopa accélère la perte des terminaisons dopaminergiques présynaptiques ou modifie le transport de la dopamine, les études n’étant pas non plus concordantes sur ce point. Dans cette situation d’incertitude, une étude contrôlée s’imposait.

LEAP (Levodopa in Early Parkinson’s Disease), une nouvelle étude contrôlée

Il s’agit en l’occurrence d’un essai randomisé multicentrique mené à double insu contre placebo dans lequel ont été inclus 445 patients atteints d’une MPI débutante et répartis en 2 groupes selon que le traitement a été débuté précocement (groupe 1) ou tardivement (groupe 2). Dans le groupe 1 (n = 222), la lévodopa a été administrée à raison de 300 mg/j (en 3 prises) et associée à la carbidopa (75 mg/j) en 3 prises dès le début de l’étude et pendant 80 semaines. Dans le groupe 2 (n = 223), un placebo a été administré pendant les 40 premières semaines et, pendant les 40 semaines suivantes, le schéma thérapeutique précédent a pris le relais.

Le critère de jugement primaire a été défini par la variation moyenne du score total sur l’échelle UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) entre l’état basal et la 80ème semaine dans chaque groupe. Les scores sont compris entre 0 et 176, les valeurs les plus élevées étant positivement corrélées à la sévérité de la maladie. Les critères secondaires ont inclus la progression des symptômes, mesurée par le score précédent, entre la 4ème et la 40ème semaine, d’une part, la non infériorité du traitement précoce versus tardif entre la 44ème et la 80ème semaine, la marge étant fixée à 0,055 point par semaine.

Pas d’effet significatif sur la progression de la maladie

Les scores moyens sur l’UPDRS à l’état basal se sont avérés comparables dans les 2 groupes, soit 28,1±11,4 versus 29,3±12,1 points. Les variations de ces scores entre l’état basal et la 80ème semaine dans les deux groupes n’ont pas différé significativement (-1,0±13,1 vs -2,0±13,0 points, p = 0,44). Il en a été de même pour les critères secondaires, notamment la progression des symptômes entre la 44ème et la 80ème semaine. Le critère de non infériorité n’a pas été atteint. Pour ce qui est des dyskinésies et des fluctuations de la réponse motrice à la lévodopa, leur fréquence s’est avérée voisine dans les 2 groupes.

Dans les formes précoces de la MPI, un traitement précoce par la lévodopa couplée à la carbidopa ne semble pas avoir d’effet significatif sur la progression de la maladie. Certes, l’étude manque quelque peu de puissance pour autoriser une conclusion ferme et définitive, mais dans l’état actuel des connaissances, ses résultats vont dans le sens des recommandations actuelles : l’indication de la lévodopa doit reposer sur le besoin clinique et sa posologie au départ doit être la plus faible possible. Les essais thérapeutiques à venir sont appelés à évaluer d’autres médicaments susceptibles de freiner l’évolution de la maladie en tenant compte de son hétérogénéité clinique, pathogénique et génétique. Des études guidées par le génotypage sont d’ores et déjà en cours.

Dr Peter Stratford

Référence
Verschuur CVM et coll. : Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson's Disease. N Engl J Med., 2019 ; 380(4): 315-324.

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