Un échec (mais peut-être pas mat) de la prévention des complications chez l’adolescent diabétique de type 1

La prise en charge de l’adolescent diabétique représente un défi pour l’obtention d’un contrôle glycémique en raison des modifications comportementales et de la « traversée » de la puberté. Cette période semble faire le lit des futures complications du diabète quand celles-ci n’apparaissent pas durant cette même période parfois instable au plan métabolique : néphropathie, rétinopathie et plus tard, le risque cardiovasculaire très particulier du diabétique de type 1 entrant dans l’âge adulte. Pour la glycémie, on invoque une mémoire du mauvais contrôle initial. Avec les pompes à insuline, la boucle fermée, on s’efforce d’améliorer le contrôle de la glycémie mais persistent encore des marges d’amélioration. Comme pour la glycémie, y a-t-il une mémoire du mauvais contrôle initial des facteurs de risque de néphropathie, de rétinopathie et de risque cardiovasculaire ?

Tentative avec IEC et statine

Outre la tentative de maintien d’un bon contrôle de la glycémie, des équipes d’endocrinologie pédiatrique du Royaume-Uni, du Canada et d’Australie ont émis l’hypothèse d’une possibilité de prévention des ses complications grâce à un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et statine, deux classes thérapeutiques qui ont montré dans ce domaine leur efficacité chez l’adulte.

Il s’agit d’une étude multicentrique, prospective, ayant évalué 4 400 adolescents, dans 3 pays pour inclure au final 443 adolescents diabétiques de type 1 ayant un ratio albumine/créatinine urinaire dans le tiers supérieur de la norme (critères d’inclusion). C’est  une étude contrôlée contre placebo.
Les patients ont un diabète de type 1, C peptide négatif. Les calculs statistiques ont gommé les écarts liés à l’ancienneté du diabète. Toute autre néphropathie et pathologie associée, hormis les thyroïdites auto-immunes et la maladie cœliaque, étaient des motifs d’exclusion. La moitié des patients étaient sous pompe à insuline. L’IEC utilisé était le quinapril (5 à 10 mg/jour) et la statine, l’atorvastatine (10 mg). Le protocole avait prévu la comparaison IEC versus placebo, statine versus placebo et une combinaison (ICE + statine) versus placebo. La puissance de l’étude était calculée pour obtenir une prévention de 25 % de la dégradation du ratio albumine /créatinine. Les jeunes adolescentes recevaient une contraception quand cela était nécessaire compte tenu des médicaments utilisés. L’étude a duré entre 2 et 4 ans avec une médiane de suivi de 2,6 ans ; 154 patients ont été suivis jusqu’à 4 ans ; 78 (18 %) ont abandonné. Le pourcentage d’adhésion au traitement est de 75 %.
Le critère primaire était l’amélioration du ratio albumine/créatinine, surveillé tous les 6 mois sur une période de 2 à 4 ans. Les autres critères étaient la progression de la microalbuminurie, de la rétinopathie , les modifications du débit de filtration glomérulaire (DFG évalué par plusieurs méthodes adaptées à l’âge du patient), l’évaluation du profil lipidique, et une évaluation du risque cardiovasculaire (RCV) sur des critères dits intermédiaires : ratio de l’épaisseur intima/média carotidienne, niveau de la CRP ultrasensible et de la diméthyl arginine asymétrique (ADMA), un marqueur de risque cardiovasculaire et de souffrance endothéliale.

Des résultats apparemment décevants

Critère primaire de jugement :

Il n’y a eu aucune influence des 3 combinaisons thérapeutique sur la progression du ratio albumine/créatinine.

Critères secondaires :

On observe une tendance à la réduction de l’incidence d’une microalbuminurie pathologique sous IEC (le contraire eût été décevant). Toutefois la différence n’est pas significative. Il n’y a aucun effet des statines.
Sous statine : amélioration attendue du profil lipidique avec diminution du cholestérol total, cholestérol LDL.
Sous IEC : diminution non significative de la pression artérielle systolique. Pas d’effet sur les lipides.
Aucun effet sur le DFG pour les statines.
Aucun effet de l’IEC et/ou statine sur l’épaisseur intima/média ni sur ADMA.
Sous statine : discrète diminution de la CRP ultrasensible.

Aucune différence sur la progression de la rétinopathie pour tous les groupes.

L’hémoglobine glyquée (déjà médiocre au départ : 8,3 % en moyenne, ce qui toutefois n’est pas très mauvais pour des adolescents) monte au fil du temps dans tous les groupes d’une moyenne de 0,5 %. Nous l’avons dit, la traversée de l’adolescence et de la puberté est une période critique pour le contrôle glycémique. C’est d’ailleurs ici, une partie du rationnel de cette étude : si on ne fait pas mieux avec les nouvelles technologies du contrôle glycémique quels sont les autres moyens de prévention des complications ? À noter, au chapitre du contrôle glycémique évalué sur HbA1c, qu’il n’y a pas de différence entre le groupe atorvastatine et les autres groupes, en référence à l’effet diabétogène des statines, mais certes sur une courte période.

Aucun effet secondaire significatif (à noter un seul patient avec des symptômes musculaires sous statine ce qui tranche avec données des études chez l’adulte).
Les auteurs concluent à l’absence d’effets sur la progression de la néphropathie diabétique et sur les marqueurs intermédiaires de risque cardiovasculaire dans les limites de la durée de l’étude.
Toutefois, ils spéculent sur l’hypothèse d’un effet héritage qui peut s’exprimer plus tard d’où l’intérêt de suivre la cohorte sur le long terme et voir comme pour d’autres études de diabétologie interventionnelle si n’émerge pas un effet mémoire ou d’héritage favorable d’une intervention précoce. Rendez-vous dans quelques années…

Dr Edgar Kaloustian

Références
Marcovecchio L et coll. : ACE inhibitors and Statins in adolescents with type 1 diabetes. N Engl J Med., 2017; 377 : 1733-45

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