Le fingolimod (bientôt) autorisé dans la SEP de l’enfant

Il y a intérêt à instaurer précocement un traitement de fond de la sclérose en plaques [SEP] afin de modifier le cours de la maladie. Dans les 3 % à 5 % de SEP pédiatriques (débutant avant 18 ans) seuls deux médicaments injectables ont une AMM à partir de 12 ans, en Europe, l’interféron beta-1a et le glatiramère. Un troisième médicament, utilisé par voie orale dans les formes rémittentes-récurrentes de SEP de l’adulte, va probablement obtenir une extension d’AMM à l’enfant à l’issue de l’essai PARADIGMS, un essai contrôlé et randomisé, en double insu, mené dans 26 pays et 87 centres (1).

Modulateur du récepteur à sphingosine-1-P, le fingolimod diminue l’infiltration des lymphocytes pathogènes dans le système nerveux central, en provoquant la séquestration des lymphocytes sur lesquels il s’est fixé, dans les ganglions lymphatiques.

Dans PARADIGMS il est comparé à l’interféron beta-1a chez 215 enfants prépubères ou adolescents, sur une durée de ≤ 2 ans. Les patients randomisés dans les deux bras de l’essai sont des enfants de 10 à 17 ans (moyenne : 15,3) qui souffrent de SEP évoluant par rémissions et rechutes depuis environ 2 ans, « naïves » (non traitées entre les rechutes) dans 63 % des cas. Des 107 patients qui devaient prendre du fingolimod per os une fois/jour à la dose de 0,50 mg/ 0,25 mg pour un poids ≤ 40 kg, 100 ont terminé l’essai, dont un ayant arrêté le traitement prématurément. Et des 108 patients qui devaient recevoir de l’interféron beta-1a IM une fois/sem. à la dose de 30 μg, 88 ont terminé l’essai, dont sept ayant arrêté le traitement prématurément.

Le fingolimod freine l’évolutivité de la SEP mieux que ne le fait l’interféron beta-1a. Il espace plus les rechutes, diminue plus la progression des lésions en IRM et ralentit davantage l’aggravation du handicap.

Mieux que l’interféron

Le taux annualisé ajusté de rechute confirmée est de 0,12 dans le bras du fingolimod vs 0,67 dans le bras de l’interféron, soit une réduction de 82 % avec le fingolimod (ratio des taux : 0,18 ; p < 0,001). D’après la courbe de Kaplan-Meier, le délai jusqu’à la rechute suivante est supérieur à 720 jours sous fingolimod vs 488 jours sous interféron (p <0,001), et, jusqu’à 24 mois, 86 % des patients du bras du fingolimod n’ont pas rechuté vs 39 % des patients du bras de l’interféron.

Le taux annualisé de nouvelles lésions et de lésions récemment étendues en IRM pondérée en T2 est réduit de 53 % (de 9,3 à 4,4 lésions), et, jusqu’à 24 mois, le nombre moyen des lésions rehaussées par le gadolinium en T1 est réduit de 66 % dans le bras du fingolimod par rapport au bras de l’interféron (p < 0,001 pour les deux ratios de taux).

Enfin, dans des analyses post hoc, l’aggravation du handicap, appréciée notamment par le score EDSS et persistant au moins trois mois, est plus ralentie par le fingolimod que par l’interféron.

Jusqu’à 24 mois, le fingolimod présente un profil de sécurité similaire à celui noté chez les adultes.

La fréquence des effets indésirables –hors rechutes- est un peu moins élevée chez les patients sous fingolimod que sous interféron (89 % vs 95 %), mais celle des effets graves est plus élevée (19 % vs 6,5 %, respectivement), même en tenant compte du plus grand nombre d’arrêts de traitement par l’interféron. Sous fingolimod, 18 patients ont fait au moins un accident grave : des convulsions (2 cas), des leucopénies (2 cas), des infections (4 cas), un œdème maculaire (un cas), etc.

L’éditorial rappelle les difficultés des essais thérapeutiques chez l’enfant. PARADIGMS est le premier essai randomisé dans les SEP de l’enfant et l’adolescent. Concernant le fingolimod, la pénétration du médicament dans le cerveau et les convulsions posent la question de l’évaluation du développement à long terme. Les auteurs de l’essai ont prévu une prolongation du suivi jusqu’à 5 ans, en ouvert.

Cependant, estimant que les bénéfices surpassaient les risques, la Food and Drug Administration a autorisé dès mai 2018 l’utilisation du fingolimod à partir de 10 ans, aux USA. L’Agence Européenne des Médicaments [EMA] devrait suivre dans les trois mois compte tenu du tout récent avis favorable de son comité ad hoc.

Dr Jean-Marc Retbi

Références
1. Chitnis T et coll. : PARADIGMS : a randomized double-blind study of fingolimod versus interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis. N Engl J Med., 2018 ; 379 : 1017-1027
2. Antel J. : Therapy in multiple sclerosis – Coming of age. N Engl J Med., 2018 ; 379 : 1085-1086

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