Du nouveau dans le traitement du cancer du poumon ALK +

Parmi les anomalies moléculaires décelables dans les cancers du poumon non à petites cellules (CNPC), le réarrangement du gène ALK est présent dans  5 % des cas, plus fréquemment chez les patients ayant un adénocarcinome et non ou peu fumeurs. Les cancers pulmonaires de ce type, dit ALK positif, sont alors très sensibles aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) ALK, qui induisent efficacement une apoptose des cellules tumorales.

L’alectinib, un nouvel inhibiteur hautement sélectif d’ALK, a montré une efficacité et une tolérance prometteuses en phase 2, chez des patients atteints de CNPC ALK+. La pénétration au niveau encéphalique constitue l’un des atouts de cette nouvelle molécule par rapport au TKI-ALK de référence, le crizotinib. Les résultats d’un essai de phase 3, comparant directement l'efficacité et l'innocuité de l’alectinib et du crizotinib, viennent d’être publiés.

L’essai randomisé et ouvert est multicentrique (41 sites au Japon) et a donc recruté des patients porteurs d’un CNPC ALK+ ayant précédemment reçu une chimiothérapie. Les patients ont été répartis au hasard et selon un ratio 1: 1 avec stratification selon leur performance-status et le stade de la maladie. Le traitement consistait en 300 mg par voie orale d'alectinib 2 fois par jour ou en 250 mg per os de crizotinib, 2 fois par jour, jusqu'à la progression, une toxicité inacceptable ou le décès. Le critère d'évaluation principal est la survie sans progression évaluée par un groupe indépendant. L'analyse de l'efficacité a été effectuée en intention de traiter, et les analyses sur la sécurité ont été faites chez tous les patients ayant reçu au moins une dose d’un médicament à l'étude.

Une alternative prometteuse au critozinib

Entre novembre 2013 et août 2015, 207 patients ont été inclus soit 103 dans le groupe alectinib et 104 dans le groupe crizotinib. Lors de la deuxième analyse intermédiaire, en décembre 2015, 24 patients du groupe alectinib avaient interrompu leur traitement contre 61 dans le groupe crizotinib, principalement en raison d'un manque d'efficacité ou d'événements indésirables. Le comité indépendant de surveillance des données a ainsi déterminé que le critère principal de l'étude avait été atteint avec un hazard ratio de 0,34 (intervalle de confiance à 99,7 % de 0,17 à 0,71 avec un p < 0,0001) et recommandé une diffusion immédiate des données. La survie médiane sans progression n'a pas encore été atteinte avec l'alectinib (> 20,3mois) et elle est de 10,2 mois avec le crizotinib. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 sont plus fréquents dans le groupe  crizotinib (52 %) par rapport à l'alectinib (26 %). Les interruptions thérapeutiques causées par des événements indésirables sont également plus fréquents avec le crizotinib (74 %) contre 29 % dans le groupe alectinib. Cependant, aucun événement indésirable fatal ne s’est produit dans l'un ou l'autre groupe de traitement.

Ces résultats fournissent la première comparaison directe entre 2 TKI-ALK : la molécule de référence actuelle, le crizotinib et un challenger prometteur, l'alectinib. Nul doute que d’autres résultats viendront préciser ces données.

Dr Béatrice Jourdain

Références
Hida T et coll. : Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet, 2017; publication avancée en ligne le 10 mai. doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30565-2

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