L’enzalutamide retarde la survenue de métastases dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Le pronostic du cancer de la prostate résistant à la castration est sombre. La durée médiane de la survie n’excède pas 25 à 30 mois. Le risque de métastases est positivement corrélé aux taux plasmatiques de PSA ainsi qu’à un temps de doublement de ces derniers souvent < 10 mois. L’apparition de métastases est associée à une survie médiane d’environ 3 ans. Le recours à l’hormonothérapie est certes une carte à jouer, avec des résultats surprenants chez certains patients répondeurs, mais dans l’ensemble, son impact sur la survie globale et l’apparition des métastases reste mitigé. Il n’empêche qu’en Europe, la suppression androgénique constitue le traitement standard, quel que soit le temps de doublement du PSA, dans l’attente de stratégies thérapeutiques plus performantes.

L’enzalutamide s’inscrit dans cette perspective. Il s’agit en effet d’un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des androgènes dont les effets bénéfiques sur la survie globale ont d’ores et déjà été démontrés dans deux essais randomisés internationaux de phase 3. Ces derniers avaient inclus des patients atteints d’un cancer prostatique métastatique résistant à la castration avant et après docétaxel. Par ailleurs, un essai de phase 2 a suggéré que, dans les formes non métastatiques du cancer prostatique résistant à la castration, en l’absence de chimiothérapie antérieure, l’enzalutamide pouvait prolonger la survie sans métastases avec un hazard ratio (HR) de l’ordre de 0,24 (intervalle de confiance à 95 %, IC, 0,14 à 0,42).

Un essai de phase 3, mené à double insu contre placebo, s’imposait pour préciser l’apport de ce médicament dans la prévention des métastases chez des patients à haut risque, en raison d’un temps de doublement du PSA particulièrement bref ≤ 10 mois). Dans tous les cas, le traitement anti-androgénique en cours lors de l’inclusion a été poursuivi. Dans le groupe traité, l’enzalutamide a été administré à la dose quotidienne unique de 160 mg. Le critère de jugement primaire était la durée de la survie sans métastases radiographiquement décelables, soit l’intervalle entre le moment du tirage au sort et l’apparition de ces dernières ou le décès. Au total, 1 401 patients ont été inclus dans l’étude, le temps médian de doublement du PSA étant estimé à 3,7 mois. Au 28 juin 2017, dans le groupe traité (n = 933), 219 patients (23 %) avaient connu une évolution défavorable (décès ou survenue de métastases) versus 228 (49 %) dans le groupe placebo (n = 468).

Réduction de 71 % du risque de décès ou d’apparition de localisations secondaires

La durée médiane de la survie sans métastases a été estimée à 36,6 mois dans le groupe traité versus 14,7 mois dans l’autre groupe ce qui conduit à un HR (ni décès, ni métastases) de 0,29 (IC, 0,24 à 0,35 ; p<0,001). Le délai avant le recours à une stratégie antinéoplasique a été plus long dans le groupe enzalutamide, soit 39,6 vs 17,7 mois dans le groupe placebo, le HR correspondant étant de 0,21 (p<0,001). Au demeurant, cette option de la dernière chance n’a été utilisée que chez 15 % des patients traités, versus 48 % sous placebo. Parallèlement, le délai avant la remontée des taux de PSA s’est avéré plus long toujours dans le même groupe, soit 37,2 mois versus 3,9 mois, ce qui conduit à un HR de 0,07 ; p < 0,001) et cette évolution biochimique a été moins fréquente (22 % vs 69 %). Pour ce qui est de la survie globale, alors que l’essai se poursuit, une analyse intermédiaire programmée a révélé une mortalité voisine dans les 2 groupes, soit 11 % vs 13 %. Les évènements indésirables d’un grade ≥ 3 ont concerné 31 % des patients du groupe enzalutamide, versus 23 % dans le groupe placebo.

Les résultats de cet essai randomisé de phase 3 confirment l’intérêt thérapeutique majeur de l’enzalutamide chez les patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration, cependant à haut risque de métastases, du fait d’un temps de doublement du PSA particulièrement bref. Cet inhibiteur puissant de la voie de signalisation des androgènes réduit en effet de 71 % le risque de décès ou d’apparition de localisations secondaires, au prix d’une acceptabilité satisfaisante, eu égard à la gravité de la maladie. Ce médicament a d’ores et déjà reçu son AMM, mais il est actuellement réservé aux formes métastatiques du cancer prostatique résistant à la castration.

Dr Philippe Tellier

Référence
Hussain M et coll. : Enzalutamide in Men with Non metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med., 2018; 378: 2465-2474.

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Vos réactions (1)

  • Et l'enzalutamide en plus pour nous entêter !

    Le 03 juillet 2018

    L’enzalutamide retarderait la survenue de métastases dans le RPCR ? Pas vraiment !

    Le pronostic du cancer de la prostate résistant à la castration (RPCR) est bien sombre. Eh oui ! La durée médiane de la survie sous traitement n’excède pas 25 à 30 mois.

    Nul urologue, nul médecin ne peut s’en satisfaire, si on peut faire mieux. A la condition de faire mieux bien entendu. On le peut.

    Toute la question de cet échec tient dans les tentatives vaines d’expliquer le RPCR. La vérité c’est qu’on n’ose pas dire que ce cancer n’est, jamais, spontané mais, toujours, secondaire à la castration chimique.

    L’aveu est difficile à prononcer tant qu’un second paradigme ne viendra pas remplacer le premier.

    La coupable c’est la testostérone. Haro sur le baudet comme dans Les animaux malades de la peste (LA FONTAINE). C. Huggins l’a d’abord accusée le premier. Il ne connaissait qu’elle. Car DHT et E2, c’est bien après.

    D’ailleurs il n’a pas démontré, dans ses travaux sur les chiens en 1939, que l’administration de la testostérone conduisait au cancer prostatique du chien.

    Des collègues à lui ont testé la testostérone à fortes doses dans l’échappement avec un succès étonnant. Une publication récente le redémontre.

    L’ennui vient que l’on continue malgré tout de choisir, en 2018, le premier paradigme de C HUGGINS de 1941 : la castration. A bas la testostérone ! Et vite ! Et taisez-vous les autres !

    Alors que son auteur s’était rabattu, dès 1945, sur sa seconde découverte de 1939-1941 quand il a compris que la castration aboutissait à la perte de contrôle des androgènes, selon son propre vocabulaire.

    Il faut pour le comprendre admettre que la suppression de la testostérone induit une suppléance en androgènes (proches de la DHT).

    De plus cette même suppression réduit à zéro toute possibilité de rétrocontrôle de ces androgènes de suppléance.

    Huggins a dû rencontrer N. WIENER l’inventeur de la cybernétique. Ils travaillaient tous les deux à Chicago en 1941.

    La castration chimique est bien un échec que nous connaissons tous. C’est bien le produit du paradigme actuel. Y compris même avec de l’enzalutamide.

    Lisez-vous même : « la durée médiane de la survie sans métastases a été estimée à 36,6 mois dans le groupe traité versus 14,7 mois dans l’autre groupe. »

    Ce n’est pas ce que les malades attendent : ce n’est pas 2 ans mais 40 ans qu’ils espèrent.

    Qu’importe si « le délai avant le recours à une stratégie antinéoplasique a été plus long dans le groupe enzalutamide, soit 39,6 vs 17,7 mois dans le groupe placebo.

    Qu’importe : « Pour ce qui est de la survie globale, alors que l’essai se poursuit, une analyse intermédiaire programmée a révélé une mortalité voisine dans les 2 groupes, soit 11 % vs13 %. »

    Non les résultats de cet essai randomisé de phase 3 ne confirment pas l’intérêt thérapeutique majeur de l’enzalutamide chez les patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration.

    Nous devons sortir comme Huggins le fit lui-même du paradigme actuel pour aller vers un nouveau paradigme plus capable de donner des résultats durables.

    Le recours à l’hormonothérapie (entendez par là le recours à la castration chimique) est, certes, le traitement à suivre avec des résultats surprenants chez certains, mais rarement au-delà de trois ans. Mais dans l’ensemble, son impact sur la survie globale et l’apparition des métastases reste mitigé.

    Il n’empêche qu’en Europe, la suppression androgénique constitue le traitement standard, quel que soit le temps de doublement du PSA, dans l’attente de stratégies thérapeutiques plus performantes.

    A quand la révolution dans ce domaine.

    Dr Jean Doremieux

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