Carfilzomib mieux que bortézomib dans le myélome en rechute

La survie du myélome s’est considérablement améliorée ces dernières années avec les inhibiteurs du protéasome et les immunomodulateurs mais la prise en charge des patients réfractaires ou en rechute (R/R) reste difficile. Plusieurs études comparatives portant sur le traitement du myélome R/R ont démontré une amélioration de la survie sans progression (SSP), mais une amélioration de la SSP ne conduit pas toujours à une amélioration de la survie globale, qui reste le « gold standard » pour évaluer le bénéfice clinique d’un traitement anticancéreux.

L’étude ENDEAVOR est une étude randomisée phase 3 qui compare le carfilzomib (inhibiteur sélectif irréversible du protéasome) au bortézomib (inhibiteur réversible du protéasome) dans le myélome R/R. Cette étude internationale porte sur 929 patients éligibles provenant de 198 sites, d’âge médian 65 ans, ayant reçu 1 à 3 traitements antérieurs et ayant répondu au moins partiellement à 1 traitement, tous devant avoir une maladie mesurable (composant monoclonal sérique > 5g/l, ou urinaire > 200 mg/24h,ou chaine légère libre >100 mg/l avec rapport k/l anormal). Sont exclus les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/mn, une FEVG (fraction d’éjection du ventricule gauche) < 40 %, une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 persistant 14j  avant l’inclusion, un infarctus myocardique depuis moins de 4 mois.

Le traitement carfilzomib-dexaméthasone (Cd) comporte des cycles de 28 jours avec  carfilzomib  20 mg/m² J1-J2 pour le 1er cycle, 56 mg/m² pour les cycles suivants,  en perfusion IV de 30 mn avec hydratation IV de 250 à 500 ml, J1-J2, J8-J9, J15-J16 + dexaméthasone 20 mg PO ou IV  J1-J2, J8-J9, J15-J16, J22-J23. Le traitement bortézomib-dexaméthasone (Bd) comporte des cycles de 21 jours avec  bortézomib 1,3 mg/m² en bolus IV de 5 sec. ou en SC, J1-J4-J8-J11+ dexaméthasone 20mg PO ou IV  J1-J2, J4-J5, J8-J9, J11-J12. Une administration exclusivement SC a intéressé 77 % des patients. La médiane d’âge des patients est de 65 ans dans les 2 groupes de traitement (58-72).

Mieux pour la survie sans progression et mieux pour la survie globale

Une 1ère analyse intérimaire1 avait montré dans le groupe Cd par rapport au groupe Bd, un taux de réponses supérieur (77 % vs 63 %), un taux de réponses complètes supérieur (16 % vs 6 %), unedurée de réponses supérieure (21,3 mois vs 10,4 mois), une amélioration de la SSP (18,7 mois vs 9,4 mois), mais aucune différence de survie n’était démontrée avec un suivi de 12 mois. L’analyse intérimaire rapportée ici porte sur la survie et démontre après un suivi médian de 37,5 mois pour le groupe Cd et 36,9 mois pour le groupe Bd, une amélioration de la médiane de survie du groupe Cd par rapport au groupe Bd (47,6 mois vs 40 mois) avec des courbes de survie qui se séparent à partir de 15 mois. L’analyse par sous-groupes montre que la supériorité du groupe Cd est retrouvée selon le nombre de lignes thérapeutiques antérieures, selon une exposition antérieure au bortézomib (54 % dans les 2 groupes), selon une exposition antérieure à un immunomodulateur (Cd 70 %, Bd 75 %). La durée médiane de traitement a été de 48 semaines pour le groupe Cd (12 cycles) et de 27 semaines pour le groupe Bd (8 cycles). Une réduction de dose du traitement, quelle qu’en soit la raison, a été observée dans 32 % des cas du groupe Cd et 50 % des cas du groupe Bd. La dose-intensité médiane a été de 91 % pour le groupe Cd et de 85 % pour le groupe Bd.

Pas les mêmes effets indésirables

Des effets indésirables (EI), tous grades confondus, ont été observés dans 59 % des cas dans les 2 groupes : anémie (Cd 43 %, Bd 28 %), diarrhée (Cd 36 %, Bd 41 %), fièvre (Cd 32 %, Bd 15 %), dyspnée (Cd 32 %, Bd 14 %), fatigue (Cd 32 %, Bd 31 %), HTA (Cd 32 %, Bd 10 %). Les EI de grade 3-4 étaient l’anémie (Cd 16 %, Bd 10 %), l’HTA (Cd 15 %, Bd 3 %), la dyspnée (Cd 6 %, Bd 2 %), l’insuffisance cardiaque (Cd 6 %, Bd 1 %), l’insuffisance rénale aiguë (Cd 6 %, Bd 3 %), les neuropathies périphériques (Cd 6 %, Bd 1 %). Des neuropathies périphériques de grade ≥ 2 étaient observées chez 7 % des patients du groupe Cd et 35 % du groupe Bd. Les EI ayant conduit à un arrêt du traitement ont été dans le groupe Cd, l’insuffisance cardiaque, une diminution de la FEVG, la fatigue, l’insuffisance rénale aiguë, et dans le groupe Bd, les neuropathies périphériques, la fatigue, la diarrhée. Des arrêts de traitement sont intervenus  au bout de 6,8 mois dans le groupe Cd (progression 25 %, EI 7 %) et 4,3 mois dans le groupe Bd (progression 28 %, EI 5 %). Après arrêt du traitement pour progression, la survie médiane des patients a été de 21,5 mois dans les 2 groupes.

Sur la base des 2 analyses intermédiaires de l’étude ENDEAVOR, l’association carfilzomib-dexaméthasone apparaît comme un standard thérapeutique dans le myélome R/R : meilleur taux de réponse, meilleure SSP, meilleure survie. En dehors des neuropathies périphériques, il y a davantage d’EI dans le groupe Cd, mais, en ajustant l’exposition au traitement par personne et par an, l’incidence d’EI de grade 3-4 est la même dans les 2 groupes. Jusqu’à présent carfilzomib-dexaméthasone est le seul traitement qui ait montré un bénéfice de survie dans le myélome R/R.

On remarquera quand-même que ENDEAVOR ne comporte que 6 % de patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/mn et qu’il y a peu de patients âgés (38 % de 65-74 ans, 15 % ≥ 75 ans). Chez les patients en insuffisance rénale, le bortézomib reste un meilleur choix.

L’étude ASPIRE (carfilzomib-lénalidomide-dexaméthasone vs lénalidomide-dexaméthasone) a montré chez les mêmes malades une synergie avec le lénalidomide et une amélioration de la SSP avec le carfilzomib, qui se maintient après 70 ans, mais le bénéfice en survie n’a pas encore été prouvé à ce jour. De même, les associations d’autres drogues et/ou  d’anticorps monoclonaux n’ont à ce jour pas encore montré de bénéfice en survie globale.

En France, le carfilzomib (Kyprolis®) bénéficie d’une AMM européenne depuis novembre 2015 ; il n’est toujours pas disponible à ce jour pour des raisons administratives, mais cela ne saurait tarder.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Dimopoulos MA et coll : Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2017; publication avancée en ligne le 23 août. doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30578-8
1 - Dimopoulos MA et coll : Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients withrelapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): arandomised, phase 3, open-label, multicentrestudy. Lancet Oncol, 2016; 17: 27–38

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