De la thrombomoduline recombinée en cas de coagulopathie au cours d’un sepsis ?

L’état septique grave comporte une défaillance multiviscérale mettant en jeu le pronostic vital, liée à une réponse inadaptée de l’hôte à l’infection. C’est une des causes de mortalité parmi les plus fréquentes chez les patients en réanimation. Une coagulopathie associée à l’état septique est fréquente. Elle se caractérise par un allongement de l’index international normalisé (INR) et par une chute des plaquettes. Elle est hautement prédictive de la mortalité au 28e jour.

La thrombomoduline humaine soluble recombinée (rhsTM), ou thrombomoduline α, pourrait être efficace en faisant disparaître de la circulation les molécules de thrombine et en facilitant l’activation de la protéine C. De plus elle tendrait à diminuer l’inflammation et à minorer les lésions cellulaires dues au sepsis. Une précédente analyse de phase 2 avait suggéré que la rhsTM pouvait réduire la mortalité au 28e jour des patients en état septique grave associé à une coagulopathie.

Essai multicentrique en double aveugle contre placebo sur 800 patients

Un essai en double aveugle, contrôlé sous placebo, multinational et multicentrique, de phase 3, a été conduit afin de déterminer l’efficacité et les effets secondaires du rhsTM dans ce type de pathologie. L’essai SCARLET (Sepsis Coagulopathy Asahi Recombinant LE Thrombomoduline) a enrôlé des patients issus de 159 unités de soins intensifs de 26 pays, entre Octobre 2012 et Mars 2018. Tous les participants étaient en état critique, âgés de 18 ans au moins. Ils présentaient une infection bactérienne patente, au site bien défini, avec réponse systémique inflammatoire, coagulopathie liée au sepsis et défaillance respiratoire et/ou cardiovasculaire (hypoxémie nécessitant une ventilation mécanique et/ou hypotension avec recours éventuel aux vasopresseurs après un remplissage vasculaire adéquat). La coagulopathie était retenue en présence d’un INR supérieur à 1,4 (en l’absence de toute autre étiologie décelable) et d’un taux de plaquettes compris entre 30 et 150 000 109/L (ou d’une chute de plus de 30 % en 24 heures). Les patients dont la thrombopénie était massive, à moins de 30 109/L n’étaient pas éligibles. La randomisation a été centralisée, par bloc de 4, dans un rapport 1 :1, soit administration de rhsTM à la posologie de 0,06 mg/kg/j (dose maximale 6 mg/j), soit un placebo, durant 6 jours, délivrée dans 50 ml de sérum salé à 0,9 %, lors d’une perfusion de 15 minutes.

Le critère principal évalué était la mortalité globale au 28e jour ; les critères secondaires, la mortalité à 3 mois, toutes causes confondues et le rétablissement de la défaillance viscérale au 28ejour. Le suivi a duré jusqu’ au 28 Février 2019.

Au total, 816 patients ont été randomisés, 402 sous rhsTM et 414 sous placebo ; 800 ont participé effectivement à l’essai. L’âge moyen se situe à 60,7 ans ; il y a 54,6 % d’hommes. Les caractéristiques sont identiques dans les 2 bras avec un INR de départ à 1,8, un taux de plaquettes vers 120 000/mL et un score APACHE vers 22. Le taux de défaillance circulatoire culmine à 90,9 % et celui de détresse respiratoire à 62,1 %. On relève une insuffisance rénale dans 32,8 % des cas et une atteinte hépatique dans 21,3 % des cas ; 75,5 % des patients sont en état de défaillance poly viscérale. Le site infectieux primitif, dans les 2 groupes, était prioritairement intra abdominal. A noter une prophylaxie des complications thromboemboliques par héparine chez environ la moitié des patients de chaque groupe.

Pas de différence statistiquement significative pour le taux de mortalité à 28 jours

Le taux de mortalité globale au 28e jour se situe à 26,8 % dans le bras rhsTM vs 29,4 % sous placebo (p = 0,32), soit une différence non significative de 2,55 % (intervalle de confiance à 95 % IC : - 3,68 à 8,77 %). Une analyse de sensibilité post hoc retrouve des taux voisins de 24,8 vs 27,5 % (p = 0,31). Pour les sous-groupes pré spécifiés, la différence de mortalité au 28e jour est de 4,6 % (IC :-3,07 à 12,38) quand le score APACHE était inférieur à 25 (n = 439) et à – 1,45 (IC : -12,69 à 9,80) quand il était égal ou supérieur à 25 (n = 283). La différence est de – 0,82 (IC : - 9,52 à 7,77 %) pour les patients ayant reçu préalablement une héparinothérapie à titre prophylactique et de 6,25 % (IC : -2,72 à 15,24) chez ceux qui n’avaient pas été traités (n = 384). Le suivi des marqueurs de coagulation et du complexe thrombine-antithrombine révèle des modifications plus importantes sous rhsTM que sous placebo. En analyse post hoc, le taux de mortalité des patients qui présentaient, au départ, une coagulopathie, est de 26,7 % sous rhsTM et de 32,1 % sous placebo, soit une différence non significative de 5,40 % (IC : -1,68 à 12,45).

Globalement, on déplore chez 94,3 % des participants (n = 754) au moins un effet secondaire (respectivement chez 95,2 % sous rhsTM vs 93,3 % sous placebo). Dans 50,1 % des cas, cet événement a été jugé sévère. Il y a eu 5,8 % (n = 23) de saignements majeurs sous rhsTM vs 4,0 % (n =16) sous placebo, dont 3 saignements intra cérébraux (2 sous rhsTM et 1 dans le groupe témoin). Aucun anticorps anti rhsTM n’a été détecté.

Autant en emporte SCARLET…

De cette étude randomisée, conduite en aveugle, multicentrique, de phase 3, on peut donc conclure que l’administration de rhsTM ne réduit pas de manière significative, la mortalité au 28e jour des patients en état septique grave associé à une coagulopathie. Les raisons peuvent en être diverses : 20 % des patients ne présentaient pas, de fait, les critères retenus en termes d’INR et de thrombopénie. En second lieu, la mortalité, dans le bras placebo, a été plus élevée que prévue. En outre, l’utilisation préalable d’héparine à titre prophylactique, a pu modifier l’efficacité du rhsTM. Enfin, malgré une stratification par sites, 55 des 159 centres d’étude n’ont enrôlé qu’un seul patient, ce qui a pu affecter les résultats cliniques. Plusieurs réserves sont aussi à formuler. La taille de l’échantillon a pu être insuffisante pour atteindre la signification statistique. Certaines analyses post hoc n’avaient pas été pré programmées. Enfin, la mortalité à plus long termes n’a pas été étudiée.

En conclusion, chez les patients souffrant de coagulopathie s’intégrant dans un état septique grave, l’administration de thrombomoduline humaine recombinée, comparativement à celle d’un placebo, n’a pas permis de réduire de façon significative, le taux de mortalité globale au 28e jour.

Dr Pierre Margent

Référence
Vincent JL et coll. : Effect of a Recombinant Human Soluble Thrombomoduline on Mortality in Patients with Sepsis-Associated Coagulopathy. The SCARLET Trial. JAMA, 2019 publication avancée en ligne le 19 mai. doi: 10.1001/jama.2019.5358.

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