Des résultats encourageants avec l’évérolimus sur l’épilepsie de la sclérose tubéreuse de Bourneville

L’épilepsie touche jusqu’à 85 % des personnes atteintes de sclérose tubéreuse complexe, dite de Bourneville. Plus de 2/3 de ces patients présentent leur première crise dès la première année. Il peut s’agir de crises focales, multifocales ou généralisées et elles sont typiquement très difficiles à contrôler, avec une résistance aux traitements anti-épileptiques habituels présente chez plus de 60 % des patients.

C’est ce qui fait tout l’intérêt de l’étude EXIST-3, essai de phase 3 randomisé, en double aveugle contre placebo, évaluant l’efficacité de l’évérolimus, en traitement d’appoint, sur la fréquence des crises d’épilepsie. Au total 366 patients âgés de 2 à 65 ans, ont été inclus.

Il s’agissait de patients très résistants aux traitements habituels : la moitié d’entre eux avaient  essayé plus de 6 anti-épileptiques et  la fréquence médiane des crises étaient de 37,5 pendant les 28 jours précédant la randomisation malgré des traitements lourds. Ces patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 119), l’évérolimus à la concentration de 3 à 7 ng/ml (n = 117) ou l’évérolimus à la concentration de 9-15 ng/ml (n = 130). La période de titration durait 6 semaines et était suivie par la période d’observation de 12 semaines. Les traitements habituels étaient maintenus.

Réduction significative de la fréquence des crises

Les résultats sont encourageants puisque l’évérolimus est associé à une réduction significative de la fréquence des crises. Une réduction de plus de 50 % de cette fréquence, critère de réponse au traitement, est constatée chez 15 % des patients sous placebo, 28,2 % des patients recevant la plus faible dose d’évérolimus et 40 % des patients recevant la dose la plus forte. Le pourcentage médian de réduction de la fréquence des crises est de 14,9 % pour les patients sous placebo, 29,3 % pour ceux qui ont reçu la plus faible dose et 39,6 % pour la dose supérieure.

Les effets indésirables ne sont pas absents, de grade 3 ou 4 pour 13 patients sous placebo, 21 du 2ème groupe et 31 du 3ème groupe, ou sévères pour 3 patients sous placebo, 16 du 2ème groupe et 18 du 3ème groupe. Les auteurs précisent que la fréquence et l’incidence des effets secondaires sont conformes au profil connu de l’évérolimus pour ses autres indications dans la sclérose tubéreuse complexe.

Les bases génétiques de la sclérose tubéreuse de Bourneville sont connues. Il s’agit de mutations des gènes TSC1 et TSC2, responsables de la suractivation de la mTOR (mammalian target of rapamycine), enzyme associée à la tumorigenèse. Les inhibiteurs de mTOR ont déjà montré leur efficacité dans la prise en charge de la sclérose tubéreuse, notamment pour les angiomyolipomes rénaux, les astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes  et les lymphangioléiomatoses.

Quelques travaux avaient déjà suggéré un effet sur la réduction des crises épileptiques, mais EXIST-3 est le premier essai randomisé mené avec comme premier objectif d’évaluer cette efficacité. Il confirme que l’évérolimus peut être une option thérapeutique en tant que traitement adjuvant chez les adultes et enfants atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville et résistants aux anti-épileptiques. A la différence des traitements classiques qui agissent au niveau de l’excitabilité neuronale, l’évérolimus a une action ciblée sur l’enzyme responsable de la pathologie. Les auteurs reconnaissent que des travaux devront être menés pour confirmer l’efficacité, la tolérance et la sécurité d’emploi à plus long terme.

Enfin, cette étude suggère  que l’évérolimus pourrait être efficace aussi sur l’épilepsie associée à l’activation de mTOR dans d’autres pathologies, notamment dans les mutations DEPDC5 ou STRAD.

Dr Roseline Péluchon

Référence
French JA et coll. : Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2016 ; publication avancée en ligne le 6 septembre. doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31419-2

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