Etape décisive dans la prise en charge de la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie héréditaire rare qui se transmet sur le mode autosomique récessif. A l’échelon mondial, le nombre de patients s’élève à 80 000. Elle est liée à des mutations qui affectent le gène codant pour une protéine aux fonctions essentielles : la CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Cette dernière forme des canaux transmembranaires qui assurent le transport des anions Cl et HCO3- au niveau de nombreux épithéliums au niveau, notamment, du tractus respiratoire ou gastro-intestinal, du pancréas et des glandes sudoripares. Les mutations qui sont à l’origine du dysfonctionnement de cette protéine et de ses conséquences fonctionnelles bien connues ont été découvertes il y a une trentaine d’années. Si elles se chiffrent par centaines, il s’avère néanmoins que 90 % des patients atteints de mucoviscidose ont en commun au moins une copie de la mutation la plus fréquente dite Phe508del. Cette dernière diminue drastiquement la quantité de protéine CFTR disponible au niveau de la bordure apicale des cellules épithéliales et interfère avec le fonctionnement des canaux anioniques. A défaut de la thérapie génique qui permettrait de remplacer le gène défectueux, il existe des petites molécules qui sont capables de corriger les défaillances fonctionnelles de la protéine CFTR par des mécanismes de modulation ou de potentialisation des effets biologiques sous-jacents. Ces correcteurs, qu’ils soient modulateurs (lumacaftor ou tezacaftor) ou potentialisateurs (ivacaftor) utilisés isolément ou en bithérapie dans le traitement de la forme homozygote de la maladie ont donné des résultats encourageants.

Un essai randomisé très attendu

Quels pourraient être les résultats d’une trithérapie combinant des correcteurs de dernière génération dans les formes de mucoviscidose hétérozygote caractérisées sur le plan génétique par l’existence d’un seul allèle Phe508del et d’une seconde mutation dite  «minimale» qui conduit à l’absence de réponse in vitro autant à l’ivacaftor qu’à la combinaison tezacaftor–ivacaftor ? C’est à cette question que répond un essai randomisé de phase 3, mené à double insu contre placebo.

La trithérapie a combiné l’elexacaftor qui est un correcteur de dernière génération à un autre correcteur, le tezacaftor, le troisième étant l’ivacaftor qui restaure plus complètement la fonction de la protéine CFTR. Les essais de phase 2 avaient déjà établi que cette trithérapie avait des effets bénéfiques sur le plan symptomatique et spirométrique.

Au total, cette étude contrôlée a inclus 403 jeunes patients (âge < 12 ans) tous atteints d’une mucoviscidose caractérisée par le génotype décrit plus haut. L’association elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor a été administrée pendant 24 semaines, de même que le placebo. Le critère de jugement principal était spirométrique, en l’occurrence la variation en valeur absolue du VEMS entre l’état basal et la 4ème semaine.

Des résultats éloquents, voire impressionnants

Les résultats sont éloquents : à la 4ème semaine, la différence intergroupe est résolument en faveur du groupe traité, puisqu’elle atteint + 13,8 points pour se maintenir à 14,3 points à la 24ème semaine. Par ailleurs, dans le groupe traité, d’autres effets bénéfiques sont à rajouter à l’effet spirométrique : (1) moindre fréquence des exacerbations (- 63 %)  (p <0,001) ; (2) qualité de vie meilleure avec des scores plus élevés (20,2 points de plus, sachant que pour être cliniquement significative, la variation doit être d’au moins quatre points, les scores allant de 0 à 100 et les valeurs les plus élevées indiquant une meilleure qualité de vie) dans le secteur respiratoire du questionnaire CFQR (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) (p < 0,001) ; (3) concentration sudorale en Cl- inférieure, la différence intergroupe étant de 41,8 mmol/l (p < 0,001). Enfin, les évènements indésirables de ce traitement ciblé ont été  considérés comme légers ou modérés, de facto tolérables, puisqu’ils n’ont nécessité l’arrêt du traitement que dans 1 % des cas.

Ce traitement réellement innovant constitue une étape décisive dans prise en charge de la mucoviscidose et d’ailleurs, la FDA a déjà approuvé sa mise sur le marché, sa décision datant du 21 octobre 2019. L’amélioration symptomatique et spirométrique qu’il permet peut être qualifiée de très significative et même d’impressionnante pour ce qui est de la qualité de vie.

De surcroît, cette percée thérapeutique devrait bénéficier à 90 % des patients : pour les auteurs, il s’agit à juste titre d’un moment historique dans le traitement d’une maladie certes rare, mais à bien des égards symbolique des progrès que permet la génétique moléculaire. L’étape suivante, encore lointaine, devrait être la thérapie génique.

Dr Philippe Tellier

Référence
Middleton PG et coll. : Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med., 2019; 381(19): 1809-1819. doi: 10.1056/NEJMoa1908639.

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