Infarctus du myocarde récent: une place pour la colchicine ?

L’inflammation jouerait un rôle important dans la pathogénie de l’athérosclérose. Il a été ainsi suggéré par l’essai randomisé, mené à double insu contre placebo, CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study) que l’inhibition pharmacologique de l’interleukine-1β au moyen d’un anticorps monoclonal tel le canakinumab était à même de réduire le risque d’évènements cardiovasculaires majeurs (ECVM) de 15 % chez des patients atteints d’une maladie coronarienne avérée et révélée par un infarctus du myocarde (IDM). Ce bénéfice était cependant obtenu au prix d’une légère augmentation de l’incidence des infections létales et aucune autre étude ne l’a confirmé. De surcroît, le rapport coût/efficacité d’une stratégie reposant sur un anticorps monoclonal peut aussi laisser à désirer. Or, parmi les anti-inflammatoires, il est en un particulièrement puissant, connu depuis des millénaires et peu onéreux, de plus utilisable per os : c’est la colchicine un peu mieux connue des rhumatologues que des cardiologues.

Son mécanisme d’action repose principalement sur l’inhibition de la polymérisation de la tubuline et de la production de microtubules, mais d’autres voies pourraient être mises en jeu, qui passent par les molécules d’adhésion cellulaire, les cytokines pro-inflammatoires, voire par l’entité biologique dite  « inflammasome ».

L’essai COLCOT : 4745 patients

Autant d’arguments qui sont à l’origine l’essai randomisé dit COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) mené à double insu contre placebo dans lequel ont été inclus des patients victimes d’un IDM récent (< 30 jours). La colchicine a été administrée à long terme à une dose faible, soit 0,5 mg/jour. Le critère de jugement primaire a combiné les ECVM suivants : décès d’origine cardiovasculaire, arrêt cardiorespiratoire ayant fait l’objet d’une réanimation, IDM, AVC ou hospitalisation urgente rendue nécessaire par l’indication d’une revascularisation myocardique face à un angor préoccupant. Au total, ont été inclus 4745 patients dont 2366 dans le groupe colchicine et 2379 dans le groupe placebo.

Au terme d’un suivi d’une durée médiane de 22,6 mois, la fréquence des ECVM combinés s’est avérée inférieure dans le groupe traité, soit 5,5 % versus 7,1 % dans le  groupe placebo, ce qui conduit à un hazard ratio (HR) de 0,77 (intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,61 à 0,96; p = 0,02). Si l’on considère les ECVM individuellement, les HR correspondants ont été respectivement de : (1)  décès d’origine cardiovasculaire : 0,84 (IC 95%, 0,46 à 1,52) ; (2) arrêt cardiorespiratoire : 0,83 (IC 95%, 0,25 à 2,73) ; (3) IDM : 0,91 (IC 95%, 0,68 à 1,21) ; (4) AVC :  0,26 (IC 95%, 0,10 à 0,70) ; (5) hospitalisation urgente pour angor conduisant à une revascularisation myocardique : 0,50 (IC 95%, 0,31 à 0,81).

Les variations des taux de CRP ont été similaires dans les 2 groupes, encore que cette variable n’ait été dosée que chez un nombre restreint de participants. La fréquence de la diarrhée a été de 9,7 % sous colchicine, versus 8,9 % sous placebo (NS). En revanche, parmi les évènements indésirables jugés sérieux, figurent en tête les pneumopathies, plus fréquentes sous colchicine que sous placebo (0,9 % versus 0,4 % ; p=0,03).

Le bénéfice clinique de la colchicine à dose faible (0,5 mg/j)  apparait in fine globalement modeste dans cet essai randomisé de grande envergure. Il résulte principalement d’une réduction significative des indications de revascularisation myocardique guidées par la survenue d’un angor assez préoccupant pour qu’une hospitalisation urgente s’impose. En termes d’acceptabilité, le risque n’est pas nul si l’on en juge par la fréquence accrue des pneumopathies sous colchicine.

De facto, le rapport bénéfice/risque mérite d’être précisé par d’autres études. La voie de l’inflammation en tant que cible thérapeutique dans la prévention secondaire voire primaire de l’athérosclérose n’en mérite pas moins la plus grande attention, mais il faut certainement explorer plus en profondeur les mécanismes pathogéniques qu’elle sous-tend et identifier les médiateurs qui la déclenchent. La colchicine ouvre des perspectives en recherche clinique, même si elle ne répond pas à toutes les attentes…

Dr Peter Stratford

Références
Tardif JC et coll. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019 (16 novembre) : publication avancée en ligne. Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa1912388. Scientific Sessions 2019 American Heart Association (AHA) (Philadelphie) : 16-18 novembre 2019.

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