La daunorubicine haute dose mieux que l’idarubicine dans les LAM FLT3 mutées

Depuis les années 1980, le « 7+3 » (aracytine 7 jours + daunorubicine 3 jours) est le standard du traitement d’induction de la leucémie aiguë myéloïde (LAM). Dans les années 1990, l’introduction de l’idarubicine avait montré l’obtention de plus de rémissions complètes (RC) qu’avec la daunorubicine, mais les résultats étaient biaisés par le fait que les 2 molécules n’étaient pas utilisées à des doses comparables. En 2009, un essai de l’ECOG (Eastern cooperative oncology group) a évalué l’effet d’une intensification de dose de la daunorubicine et a montré qu’une dose de 90 mg/m² améliorait le taux de RC et la survie, par rapport à la dose standard de 45 mg/m². La dose de 90 mg/m² de daunorubicine devait ainsi devenir le nouveau standard, mais elle n’avait pas été comparée au traitement comportant de l’idarubicine à la dose de 12 mg/m². Cela a été le but d’une étude coréenne phase III dans laquelle 299 sujets jeunes (15 à 65 ans), atteints de LAM, ont été randomisés pour recevoir un traitement d’induction comportant aracytine 200 mg/m² IV continue x 7 jours et daunorubicine 90 mg/m² x 3 jours (bras AD), soit aracytine et idarubicine 12 mg/m² x 3 jours (bras AI). Selon le résultat du myélogramme à J14, une 2e induction était effectuée avec aracytine x 5 jours et, soit daunorubicine 45 mg/m² x 2 jours, soit idarubicine 12 mg/m² x 2 jours. Les patients mis en RC ont reçu une consolidation par aracytine à haute dose en cas de risque cytogénétique faible ou intermédiaire, aracytine + étoposide en cas de haut risque cytogénétique. Une allogreffe en 1ère RC a été réalisée lorsque le risque cytogénétique était élevé ou intermédiaire, une autogreffe en cas de faible risque cytogénétique.

Un risque cytogénétique faible concernait les anomalies de CBF (t[8;21] et les anomalies du 16 ; un risque cytogénétique élevé, les anomalies du 3, du 5, du 7, du 11q (sauf la t[9;11]), la t[6;9] et les caryotypes complexes. Les autres anomalies, la t[9;11], les caryotypes normaux étaient assortis d’un risque cytogénétique faible.

Une différence seulement chez les FLT3-ITD mutés

Après 1 ou 2 cures d’induction, 77,6 % des patients étaient en RC, sans différence significative entre les 2 bras (AD : 74,7 %, AI : 80,5 %) et sans différence pour la survie à 4 ans (AD : 54,7 %, AI : 51,1 %).

La recherche de la mutation de FLT3-ITD n’était pas obligatoire dans le protocole et était laissée à l’initiative des investigateurs. La distribution des mutations était similaire dans les 2 bras, mais, au sein des patients mutés, le bras AD (n=17) avait, par rapport au bras AI (n=27), une plus longue survie sans événement (médiane non atteinte vs 11,9 mois), une plus longue survie (médiane non atteinte vs 15,5 mois), alors que les taux de RC étaient comparables (AD : 88,2 %, AI : 74,1 %). Aucune différence n’a été trouvée chez les patients non mutés FLT3-ITD.

Plusieurs études comparant différentes doses de daunorubicine, en association à l’aracytine en traitement d’induction, ont été publiées. Le groupe ALFA avait comparé la daunorubicine à la dose de 80 mg/m² x 3, l’idarubicine à la dose de 12 mg/m² x 3 et l’idarubicine à la dose de 12 mg/m² x 4, chez des patients âgés (50 à 70 ans), en montrant des taux de RC différents (83%, 78%, 70%, respectivement), mais sans différence concernant les taux de rechute, la survie sans événement et la survie. Un groupe japonais avait comparé, chez des patients jeunes (15 à 64 ans), la daunorubicine à la dose de 50 mg/m² x 5 et l’idarubicine à la dose de 12 mg/m² x 3, sans montrer de différence sur les taux de RC et la survie. Le GOELAMS, qui a comparé idarubicine 8 mg/m² x 5 et daunorubicine 60 mg/m² x 3, n’avait pas montré de différence en termes de survie sans événement et de survie.

L’étude rapportée ici montre l’absence de différence en termes de RC et de survie entre les 2 bras AD et AI. Le bras AD a comporté plus de LAM secondaires, de hauts risques cytogénétiques et de risques faibles, mais l’analyse multivariée par sous-groupes a montré que ce déséquilibre n’avait pas d’impact sur le devenir des patients. L’étude révèle cependant que les patients mutés FLT3-ITD du bras AD ont eu une meilleure survie sans événement et une meilleure survie par rapport aux patients mutés du bras AI.

Il avait été mis en évidence (essai E1900) que la daunorubicine à la dose de 90 mg/m² était plus efficace qu’à la dose de 45 mg/m² chez les patients mutés FLT3-ITD, en termes de RC (70 % vs 48 %), de survie sans événement (à 4 ans, 23 % vs 8 %) et de survie (à 4 ans, 28 % vs 17 %). L’essai britannique AML17, comparant 2 doses de daunorubicine (90 mg/m² vs 60 mg/m²) avait montré, chez les patients FLT3-ITD mutés, une survie meilleure avec la haute dose (54 % vs 34 %).

Cette étude démontre, malgré des effectifs faibles, que dans les LAM mutées FLT3-ITD, un traitement d’induction comportant de la daunorubicine à la dose de 90 mg/m² fait mieux qu’un traitement avec l’idarubicine à la dose de 12 mg/m².  Cette donnée est importante dans le développement des stratégies associant des inhibiteurs de FLT3 à la chimiothérapie d’induction des LAM.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Lee JH et coll : Prospective Randomized Comparaison of Idarubicin and High-Dose Daunorubicin in Induction Chemotherapy for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol ; publication avancée en ligne le 20 juin. doi: 10.1200/JCO.2017.72.8618, 2017

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