L’acide obéticholique, le premier traitement de la NASH ?

Le traitement de la NASH est au cœur d’un enjeu scientifique, médical et industriel sans précédent. Cette affection, corrélée au surpoids et à l’obésité, pourrait toucher 27 millions de personnes en 2030, soit + 63 % par rapport à 2015, avec son cortège de complications (cirrhose et carcinome hépatocellulaire), devenant ainsi la première cause de transplantation hépatique. Elle fait donc l’objet de plus de 300 essais thérapeutiques. Après le succès de FLINT, étude de phase 2b concernant l’acide obéticholique (AO), voici une analyse intermédiaire très attendue de l’étude de phase 3 REGENERATE.

Un total de 322 centres internationaux établis sur 20 pays a permis de sélectionner 1 968 patients, porteurs d’une NASH active (score NAS > 4) et d’une fibrose (stades F3,F2 et F1 avec au moins une comorbidité). A 18 mois, 931 patients ont été également répartis en 3 groupes : placebo, AO 10 mg et AO 25 mg. Les principaux critères d'évaluation pour l'analyse intermédiaire à M18 étaient l'amélioration de la fibrose (stade ≥ 1) sans aggravation de la NASH, et/ou la résolution de la NASH (évaluée par le score NAS quantifiant stéatose, ballonisation des hépatocytes et inflammation lobulaire) sans aggravation de la fibrose.

Amélioration de la fibrose

Le critère d'amélioration de la fibrose (stade ≥ 1) sans aggravation de la NAH a été atteint par 37 (12 %) patients dans le groupe placebo, 55/311 (18 %) dans le groupe AO 10 mg (p = 0,045) et 71 /308 (23 %) dans le groupe AO 25 mg (p = 0,0002). Le critère de résolution de la NASH n'était atteint que pour 25 [8 %] patients dans le groupe placebo, 35 [11 %] dans le groupe AO 10 mg et 36 [12 %] dans le groupe AO 25mg. Dans la population globale, l'évènement indésirable le plus fréquent est le prurit (123 [19 %] dans le groupe placebo, 183 [28 %] dans le groupe AO 10 mg et 336 [51 %] dans le groupe AO 25 mg) ; l’intensité est généralement de légère à modérée. Le profil d'innocuité global est similaire à celui relevé dans les études précédentes, et l'incidence des événements indésirables graves est comparable dans tous les groupes de traitement.

Il est indéniable que l’AO est en passe de devenir le 1er traitement antifibrosant qui sera homologué dans la NASH. L’amélioration de la fibrose F2-F3 concerne d’abord les malades traités par 10 mg et surtout 25 mg de l’agoniste du récepteur farnésoïde X. L’histologie constitue le gold standard de l’évaluation de la progression de la NASH : la diminution d’un grade de fibrose devrait être logiquement associée à une amélioration des marqueurs non invasifs de fibrose (élastographie impulsionnelle et FIB4 +/-NFS) actuellement non disponibles. Il n’est pas constaté d’aggravation de l’activité de la maladie, mesurée par le score NAS. Ces résultats à 18 mois, laissent penser que l’amélioration, dose dépendante se poursuivra au terme des 4 années de suivi.

Des effets secondaires à prendre en compte

Plusieurs points méritent cependant de tempérer les conclusions des auteurs.

Le 2e critère primaire d’évaluation n’a pas été atteint avec une résolution de l’activité de la maladie qui reste faible et équivalente dans les 3 groupes. Si la perte pondérale ne semble pas avoir d’impact notable, un usage concomitant des statines est fréquent, concernant de 41 à 46 % de tous les cas, et doit être rapproché de l’élévation du cholestérol LDL déjà signalée dans les études antérieures sur l’AO. Celui-ci augmente de 20 % en début de traitement et revient dans les limites de la normale à 6 mois après ajout d’une statine.  Dans la cholangite sclérosante, 19 décès ont été attribués aux fortes doses d’AO et les complications cardiovasculaires, plus fréquentes dans la NASH méritent un suivi prolongé attentif.


L’effet secondaire clinique le plus fréquent est le prurit, dose-dépendant qui risque, dans la vraie vie, d’obérer la prise de la posologie anti-fibrosante la plus active.

En somme, parmi les 2 principaux critères d’efficacité de l’AO, seul celui concernant l’amélioration de la fibrose a été atteint dans l’étude REGENERATE. L’amélioration de l’activité de la NASH n’est pas suffisante et laisse penser qu’un autre mécanisme biologique doit être traité pour guérir cette maladie métabolique multifactorielle. L’adjonction fréquente d’une statine mérite de plus amples études longitudinales afin d’éliminer un rôle délétère de l’AO sur le cholestérol LDL et les complications cardio-vasculaires sous-jacentes.

Dr Sylvain Beorchia

Références
Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R et coll. : Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicenter, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2019; publication avancée en ligne le 5 décembre. Doi.org/10.1016/S0140-6736(19)33041-7
Eslam M, Alvani R ET Shiha G : Obeticholic acid : towards first approval for NASH. Lancet, 2019 Publication avancée en ligne le 5 décembre. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32963-0

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