L’alternative de l’azacitidine orale dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) constituent un groupe hétérogène d’hémopathies caractérisées par une dysplasie de la moelle osseuse et des cytopénies périphériques. L’index pronostic international (IPSS) stratifie les patients en 4 groupes de risque en fonction des caractéristiques cytogénétiques, du nombre de cytopénies et du pourcentage de blastes. Les risques faibles et intermédiaires-1 sont considérés comme des SMD à faible risque (SMD-LR).

L'anémie est la manifestation la plus fréquente des SMD, et la dépendance transfusionnelle (DT) est associée à une diminution de la survie globale (SG) et de la qualité de vie et à un risque accru de transformation en leucémie aiguë myéloïde (LAM). La thrombopénie a un pronostic particulièrement défavorable, associée à une diminution de la SG dans toutes les catégories de risque de SMD.

Les soins de soutien occupent une place majeure dans le traitement des SMD-LR, incluant transfusions de globules rouges (GR) et de plaquettes, agents stimulant l'érythropoïèse et facteurs de croissance granulocytaires. Les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine sont à l'étude. Les agents hypométhylants (AHM) injectables sont utilisés chez les patients atteints de SMD, et le luspatercept, un agent de maturation érythroïde, a récemment été approuvé pour le traitement de l'anémie chez les patients atteints de SMD-LR avec sidéroblastes en couronnes.

Un sous-groupe de patients au pronostic médiocre

Au sein des SMD-LR, il existe un sous-groupe de patients au pronostic médiocre et présentant une anémie dépendante des transfusions de GR (TD-GR) et une thrombopénie.

Le CC-486 est un AHM oral (azacitidine) qui a été évalué chez des patients atteints d'hémopathies malignes, notamment chez les patients adultes atteints de LAM en première rémission après chimiothérapie d'induction, et qui ne sont pas éligibles à une transplantation.

Ce CC-486, azacitidine orale, a un profil pharmacocinétique différent de la forme injectable, et les deux ne sont pas bioéquivalents. Les schémas posologiques plus longs de l'AHM sont associés à des taux de réponse plus élevés que ceux des schémas plus courts, et l'administration prolongée de CC-486 a montré une hypométhylation plus prolongée par rapport à un schéma de 7 jours.

L’essai rapporté est une phase III randomisée contre placebo, multicentrique, portant sur des patients atteints de SMD-LR selon l’IPSS, recrutés entre avril 2013 et février 2018. L'IPSS révisé (R-IPSS-R) n'était pas disponible au moment de la réalisation de l’étude. Les patients avaient un performance status ECOG ≤ 2, une anémie TD-GR (définie par un besoin transfusionnel ≥ 2 CGR tous les 28j.), une thrombopénie (2 numérations plaquettaires ≤ 75 G/l depuis ≥ 21 j.). Le CC-486 (300 mg) ou placebo est administré une fois/j. pendant 21j. sur un cycle de 28 j.

Moins de transfusions

Au total 216 patients ont été randomisés entre CC-486 (n = 107) ou placebo (n = 109) et évalués après 12 mois ou interruption de traitement. Leur âge médian était de 74 ans et 70,8 % avaient un SMD de type cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée. Une évaluation après l’étude a montré pour 28,3 % des patients un R-IPSS de haut risque. Le besoin médian en transfusion de GR était de 6,7 concentrés de GR (CGR) par tranche de 56 j. Les mutations observées les plus fréquentes portaient sur les gènes ASXL1 (33,2 %) et TET2 (21,5 %).

Une indépendance en transfusion de GR (IT-GR) pour une durée d’au moins 56 j. consécutifs a été plus souvent observée dans le bras CC-486 que dans le bras
placebo (30,8 % vs 11,1 %). Aucune association n’a été observée entre les mutations et l’obtention d’une IT-GR. Le délai médian d’obtention de l’IT-GR était de 2,4 mois dans le bras CC-486 et 2 mois dans le bras placebo, et la durée médiane de l’IT-GR était de 11,1 mois dans le bras CC-486 et 5 mois dans le bras placebo. Une augmentation de l’hémoglobine > 1,5 g/dl a été observée chez 23,4 % des patients CC-486 contre 4,6 % des patients placebo. Une réduction des besoins transfusionnels d’au moins 4 CGR par période de 56 jours a été observée chez 42,1 % des patients CC-486 et 30,6 % des patients placebo. Cette réduction a été durable pour une médiane de 10 mois pour le bras CC-486 et 2,3 mois pour le bras placebo.

Moins de transformations en LAM

Parmi les 75 patients DT en plaquettes au départ, l’IT en plaquettes a été obtenue chez 16,7 % des patients CC-486 arm et 14,3 % des patients placebo, avec une durée médiane d’IT plaquettaire de 12,1 mois pour les patients CC-486 et 4,4 mois pour les patients placebo. Cependant une amélioration plaquettaire a été plus fréquente dans le groupe CC-486 (24,3 %) que dans le groupe placebo (6,5 %).

Le décès des patients est majoritairement le résultat d’une aggravation hématologique, sans différence de SG entre les 2 bras. Le taux de progression en LAM était moitié moindre dans le groupe CC-486 (7,5 % vs 16,7 %) avec un délai médian jusqu’à progression de 17,9 mois dans le bras CC-486 et 9,9 mois dans le bras placebo.

Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement. La plupart ont subi des effets indésirables, hématologiques et digestifs essentiellement. Les neutropénies fébriles ont été observées plus souvent dans le groupe CC-486, surtout au cours des premiers cycles de traitement.

Au total, l’essai a démontré que le CC-486 permettait d’obtenir une IT-GR chez 1/3 des patients atteints de SMD-LR, ou une réduction significative et durable des besoins transfusionnels. Chez les patients DT en plaquettes, l’IT plaquettaire n’est pas démontrée, mais une amélioration de la numération plaquettaire est obtenue au cours du temps. La progression en LAM est réduite de moitié chez les patients traités. Il est à noter que les patients de cette étude représentaient une population particulièrement défavorable avec 28 % d’entre-eux ultérieurement classés haut risque en R-IPSS.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Garcia-Manero G et coll. : Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of CC-486 (Oral Azacitidine) in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol ;, 2021, 39 : 1426-1437

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