Le crizanlizumab pour prévenir les crises vaso-occlusives dans la drépanocytose

La drépanocytose est liée à la présence d'une mutation sur l'hémoglobine dite Hémoglobine S (HbS) entraînant crises hémolytiques et crises vaso-occlusives très douloureuses.  Celles-ci, récurrentes, dues à des occlusions vasculaires au niveau de la microcirculation associées à des phénomènes inflammatoires, entraînent une diminution majeure de la qualité de vie, une atteinte fonctionnelle (post-ischémie)  de nombreux organes et inévitablement un décès prématuré : c'est dire l'importance du développement de nouveaux traitements efficaces dans la prévention de ces crises.

Un processus initié par la P-sélectine

Au cours de la drépanocytose, la polymérisation de l'HbS déoxygénée entraîne une falciformation des érythrocytes (appelés drépanocytes). Dans un contexte inflammatoire, ces drépanocytes et les leucocytes adhèrent à l'endothélium vasculaire des capillaires et des veinules à l'origine d'occlusions. Ce phénomène est aggravé par  l'adhésion des plaquettes à ces cellules et à l'endothélium vasculaire pour former de véritables agrégats. Comme l'ont montré de nombreux travaux expérimentaux in vitro et dans des modèles animaux, le processus d'adhésion des leucocytes en particulier neutrophiles à l'endothélium vasculaire, s'il met en jeu de nombreuses protéines adhésives, est initié par la P-sélectine contenue dans les granules de stockage des cellules endothéliales vasculaires et des plaquettes et libérée à la surface de ces cellules lors de leur activation dans un contexte inflammatoire. La P-sélectine favorise aussi l'adhésion des plaquettes aux polynucléaires neutrophiles. Selon ces données toute molécule venant s'opposer à l'adhésion P-sélectine dépendante est donc susceptible d'être efficace dans la prévention des crises vaso-occlusives.

Evaluation de crizanlizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la P-sélectine

Le crizanlizumab (SelG1) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la P-sélectine et inhibant la fixation de celle-ci à son récepteur spécifique. Les auteurs de l'article ont donc entrepris l'étude SUSTAIN, étude de phase 2 multicentrique, randomisée versus placebo, en double aveugle, visant à déterminer la sécurité et l'efficacité du SelG1 durant une administration de 52 semaines sur la fréquence des crises vaso-occlusives chez des patients ayant une drépanocytose recevant ou non un traitement par hydroxyurée.

Plus précisément, les patients recevaient après randomisation soit  le SelG1 (à raison de 2,5 mg/Kg ou  5 mg/Kg) soit le placebo en perfusion intraveineuse 14 fois au cours des 52 semaines du protocole. Le critère de jugement principal était le taux annuel de survenue des crises vaso-occlusives douloureuses. Etaient aussi pris en compte le nombre de jours d'hospitalisation, le délai d'apparition des premières crises et des crises suivantes, le taux annuel de crises vaso-occlusives non compliquées (à l'exclusion donc du syndrome thoracique aigu, des séquestrations hépatiques ou spléniques, du priapisme). Enfin les effets secondaires étaient aussi notés.

D'août 2013 à janvier 2015, l'étude a inclus 198 patients âgés de 16 à 65 ans porteurs soit d'une drépanocytose homozygote, soit d'une hémoglobinopathie HbSC soit d'une thalasso-drépanocytose dont la maladie était sévère au plan clinique puisqu'ayant entraîné au moins 2 crises vaso-occlusives dans l'année ayant précédé l'étude. Ces patients venaient de 60 centres situés aux Etats-Unis (151 patients), au Brésil (40 patients) ou en Jamaïque (7 patients). Le protocole a été suivi complètement par 129 patients, les exclusions étant équilibrées dans les 3 groupes de patients.

Diminution significative du nombre de crises vaso-occlusives sous traitement actif

Le taux médian annuel des crises vaso-occlusives était de 1,63 dans le groupe SelG1 fortes doses versus 2,98 dans le groupe placebo donc significativement diminué (p=0,01). De même dans le premier groupe, le délai médian avant la première crise est de 4,07 mois versus 1,38 mois dans le groupe placebo (p = 0,0001) et celui d'apparition de la deuxième crise est de 10,32 mois versus 5,09 dans le groupe placebo (p = 0,02). Le taux médian annuel des crises vaso-occlusives non compliquées était de 1,08 dans le groupe SelG1 versus 2,91 dans le groupe placebo (p=0,02). Si l'on compare le taux médian de crises selon la prescription on non d'un traitement par hydroxyurée, l'on note une diminution de 32,1 % vs placebo chez les patients recevant le SelG1 et sous hydroxyurée et une diminution plus forte de 50 % versus placebo chez ceux recevant le SelG1 et sans traitement par hydroxyurée.

Dans cette étude, 29 % des patients avaient une hémoglobinopathie différente d'une drépanocytose homozygote. Parmi eux, ceux recevant le SelG1 avaient une diminution du taux de survenue des crises de 50,5 % versus placebo alors que cette diminution était plus basse de 34,6 % chez les patients recevant le SelG1 versus placebo et ayant une drépanocytose homozygote.
Par ailleurs il n'y avait pas de différence notable parmi les marqueurs d'hémolyse dans les trois groupes de patients démontrant que le traitement n'interférait pas avec les mécanismes d'hémolyse.

Les effets secondaires observés dans environ 10 % des cas enfin étaient similaires dans les groupes recevant le traitement ou celui recevant le placebo et acceptables à type d'arthralgies, prurit, diarrhées,vomissements et douleurs thoraciques.

Ainsi, le crizanlizumab (dirigé contre la P-sélectine) constitue un traitement efficace et bien supporté pour prévenir la survenue des crises vaso-occlusives dans la drépanocytose homozygote et autres hémoglobinopathies apparentés et qui était attendu depuis longtemps dans cette pathologie. Il peut être associé à l'hydroxyurée.  Son efficacité et sa tolérance doivent être maintenant appréciées sur le long terme.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Ataga KI et coll. : Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. New Engl J Med., 2016 ; publication avancée en ligne le 3 décembre. DOI: 10.1056/NEJMoa1611770.

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Vos réactions (1)

  • Une question sur les effets secondaires

    Le 20 décembre 2016

    Les effets secondaires observés dans 10 % des cas étant similaires dans les deux bras crizanlizumab/placebo, peut-on en conclure que l'Ac monoclonal est dépourvu d'effets secondaires ?

    Dr Boudjemaa Chentouh

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