Le durvalumab, une alternative dans les cancers urothéliaux à un stade avancé

Le devenir des patients en rechute après une chimiothérapie pour un carcinome urothélial de stade 4 est particulièrement sombre. Des données encourageantes ont, toutefois, été récemment publiées, concernant l’utilisation des inhibiteurs des points de contrôle immunologique. Il est acquis qu’une infiltration, au sein même de la tumeur, par des cellules immuno compétentes mononuclées, est associée à une plus longue survie globale. Or, les cellules tumorales peuvent s’affranchir de l’action régulatrice de ces cellules, en agissant, par exemple sur la voie associant programmation de mort cellulaire -1 (PD-1) et son ligand (PD-L1), supprimant de fait la réponse de ces cellules T à la prolifération tumorale. En thérapeutique, un blocage de PD-L1 pourrait rendre inefficace le point de contrôle immunologique, prolonger ainsi l’action des cellules T activées et possiblement conduire à un rejet des cellules tumorales.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal IgG1, d’origine humaine, qui bloque la liaison PD-L1/ PD-1. Un essai ouvert, multicentrique, de phase 1/2, a été mené afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de cette molécule en cas de carcinome urothélial à un stade avancé ou métastatique, essai qui a compris une analyse intermédiaire après inclusion des 61 premiers patients. Pour être inclus, ceux-ci devaient être en phase de progression, avoir ou non déjà été traités, conserver un état général satisfaisant (score OMS : 1-2), n’avoir aucune défaillance viscérale ou médullaire notable. Etaient exclus les patients ayant reçu une immunothérapie ou un traitement expérimental dans les 4 à 6 semaines précédentes et ceux recevant, en parallèle, d’autres thérapeutiques actives.

L’anticorps a été administré par perfusion IV, toutes les 2 semaines, à la posologie de 10 mg/kg, jusqu’ à 12 mois ou constatation d’une nouvelle progression, iatrogénie majeure ou mise en route d’un autre traitement actif. Sa tolérance était appréciée tous les 90 jours ; elle était comparée à celle d’autres patients, antérieurement traités par la même molécule pour diverses tumeurs solides.
L’efficacité anti tumorale a été évaluée à la 6e, 12e et 16e semaine, puis toutes les 8 semaines et, après arrêt du traitement à un an, tous les 2 puis 3 mois. L’objet essentiel de l’étude a porté sur la tolérance, avec quantification du type, de la fréquence, du délai de survenue et de la sévérité des effets secondaires. Il a aussi concerné l’efficacité de la molécule avec calcul du taux de réponse objective (ORR), de manière centralisée, indépendante et aveugle, selon la norme Response Evaluation Criteria in Solid Tumors -version 1-1. L’expression de PD-L1 était évaluée par analyse immuno histochimique au sein du tissu tumoral prélevé préalablement, à l’aide d’anti corps anti PD-L1, le seuil de positivité retenu étant de 25 % des cellules testées.

Taux de réponse : 17,8 %

La cohorte est composée de 191 patients, issus de 60 centres médicaux, de 9 pays distincts. La durée médiane de traitement se situe à 2,8 mois (0,4- 12,5 mois). A la date de clôture du 24 Octobre 2016, le suivi médian était de 5,78 mois (0,4- 25,9 mois) ; 44 patients (23,0 % de l’ensemble) étaient alors encore traités par durvalumab. L’âge médian des malades est de 67,0 ans ; 71,2 % sont des hommes, 71,1 % des Blancs. L’immense majorité a une tumeur de stade 4, en progression et ont reçu antérieurement une chimiothérapie qui avait été, dans 95,3 % des observations, à base de sels de platine. Lors de l’entrée dans l’étude, 92,7 % étaient porteurs de métastases viscérales, 42,9 % de métastases hépatiques et 7,3 % présentaient une atteinte ganglionnaire. L’expression PD-L1 a été classée élevée dans 51,3 % des cas, faible ou nulle dans 41,4 % et n’a pu être appréciée dans les 7,3 % de cas restants.

Dans la population traitée, l’ORR s’établit, en moyenne, à 17,8 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 12,7- 24,0 %), dont 7 réponses complètes (3 %). Plus précisément, il est de 27,6 % (IC : 19,0- 27,5 %) en cas de forte expression PD-L1 vs 5,1 % (IC : 1,4- 12,5%) chez les malades avec une expression faible ou nulle. Les réponses ont été rapides (avec un temps médian de 1,41 mois) et durables, quel que soit le statut PD-L1. La médiane de survie sans progression est de 1,5 mois (IC : 1,4- 1,9 mois) et la survie globale de 18,2 mois (IC : 8,1- limite supérieure non atteinte). A un an, le taux de survie globale, estimé par méthode de Kaplan-Meir s’établit à 55 % (IC : 44- 65 %). Il a pu être observé un taux de réponses satisfaisant, même chez des patients à très mauvais pronostic, de l’ordre de 15,3 % (IC : 10,3- 21,4 %) en cas de métastases viscérales et de 7,3 % (CI : 2,7- 15,2 %) en cas de métastases hépatiques. Le taux de contrôle de la maladie, estimé de façon aveugle et centralisé, se situe à 36 ,6 % (IC : 29,8- 43,9 %) ; là encore, il varie fortement selon le statut PD-L1, de 44,1 % en cas d’expression forte à 21,5 % en cas d’expression faible ou nulle. La moitié des réponses ont été prolongées plus de 6 mois. Chez les 159 malades présentant des lésions cible, on note, chez 32,1 % d’entre eux, une diminution en volume d’au moins 30 % de la tumeur.

Des effets secondaires fréquents

Tous effets secondaires confondus, la fréquence de l’iatrogénie est de 60,7 %, survenant en moyenne à la 6,1e semaine (4,1e- 10,1e semaine). Son maximum se situe à la 8e semaine pour, ensuite, se maintenir en plateau jusqu’ à la 32e semaine. Les troubles les plus fréquents ont été l’asthénie (19,4 %), l’anorexie (9,4 %), la diarrhée (8,4 %) et un rash (7, 3 %). La fréquence des effets secondaires graves, de grade 3 ou 4 a été de l’ordre de 6,8 %, 2,1 % étant d’ordre immunologique. Deux décès liés au traitement ont été à déplorer, un par hépatite auto- immune et l’autre par pneumonie. Chez 11 % des patients, la sévérité des effets secondaires a nécessité l’arrêt de l’immunothérapie, définitif dans 3 % des cas ; 7,3 % de ces patients ont été traités par corticothérapie. Tant le type d’effets secondaires rencontrés que leur délai de survenue ou leur fréquence se rapprochent de ceux déjà observés sous durvalumab, à la même posologie, en traitement de diverses tumeurs solides.

En résumé, le durvalumab, à la dose de 10mg/kg en perfusion IV toutes les 2 semaines, témoigne d’une activité notable dans les carcinomes urothéliaux à un stade avancé ou métastatique. La réponse, quand elle est obtenue, est précoce et durable. Des effets secondaires graves, de stade 3/4 sont à déplorer dans 6,8 % des observations. L’efficacité du durvalumab est meilleure en cas de forte positivité PD-L1, posant la question de l’intérêt de la recherche, par anti corps, de ce statut avant prescription. Cette attitude, logique en théorie, doit être validée en pratique clinique mais risque aussi d’exclure certains répondeurs avec un statut faible ou nul (la valeur prédictive négative du test se situant à 94,9 %).

Cette étude témoigne donc d’une efficacité et d’une tolérance d’ensemble satisfaisantes du durvalumab, à la posologie de 10 mg/kg tous les 15 jours, dans les carcinomes urothéliaux à un stade avancé ou métastatique. Ce type d’immunothérapie pourrait constituer une alternative efficace à la chimiothérapie mais d’autres études restent indispensables pour mieux définir la place de cette molécule, en monothérapie ou en association.

Dr Pierre Margent

Références
Powles T et coll. : Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study.
JAMA Oncol., 2017; 3(9):e172411. doi:10.1001/jamaoncol.2017.2411

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