Le pembrolizumab, un nouveau souffle pour le traitement du cancer du poumon

Environ 20 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) présentent des mutations du gène de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) ou des réarrangements  de celui de l’ALK (anaplastic lymphoma kinase) ou du gène ROS1 (proto-oncogene receptor tyrosine kinase). Cela permet alors de proposer un traitement ciblé sur ces altérations. En dehors de ces situations, les patients reçoivent une chimiothérapie dont l’efficacité, en termes de survie sans progression (SSP), est moins bonne.

Une immunothérapie innovante

Depuis peu, un nouveau type d’agents thérapeutiques est apparu, appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et qui devraient modifier considérablement la prise en charge des patients ayant un cancer du poumon. Ces molécules d’immunothérapie agissent, en effet, en réveillant le système immunitaire afin qu’il puisse s’attaquer à la tumeur en tant que corps étranger, sachant que, au cours des cancers, se mettent en place des mécanismes qui protègent les cellules tumorales de la contre-attaque immunologique. Le pembrolizumab fait partie de cette jeune génération d’anticorps monoclonaux : il se lie en l’occurrence au récepteur du PD-1 (programmed death 1) et empêche son interaction avec ses deux ligands PD-L1 et PD-L2, entraînant ainsi un déblocage immunologique. Les études déjà menées avec ce produit et un autre anti-PD1, le nivolumab, ont montré une augmentation de la survie par rapport à ce que l’on observe sous chimiothérapie,  ce qui a conduit la FDA à approuver ces traitements.

Résultats plus favorables que ceux de la chimio en première ligne

L’essai KEYNOTE 024 est une étude de phase 3 en ouvert dont les résultats ont été simultanément publiés dans le New England Journal of Medicine et présentés au congrès de l’ESMO (European Society for Medical oncology). Dans ce travail, 305 malades ayant un CBNPC avancé (stade IV) et n’ayant pas encore été traités, ont été tirés au sort pour recevoir, soit le pembrolizumab à une dose fixe de 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie à base de sels de platine. Il faut noter également que la population étudiée avait d’autres caractéristiques : il s’agissait surtout d’hommes, fumeurs ou anciens fumeurs, ils ne présentaient pas d’altérations génomiques pouvant leur faire bénéficier d’un traitement ciblé, environ 20 % avaient un cancer épidermoïde et l’expression membranaire de PD-L1 sur les cellules tumorales était importante (≥ 50 %).
La SSP(survie sans progression) médiane, critère principal de l’étude, a été de 10,3 mois sous pembrolizumab versus 6 mois dans le groupe chimiothérapie avec un hazard ratio (HR) pour la progression de la maladie ou le décès de 0,50 (intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] = 0,37-0,68, p < 0,001). Le taux estimé de survie globale à 6 mois était de 80,2 % contre 72,4 % avec la chimiothérapie (HR pour le décès : 0,60 ; IC95 % = 0,41-0,89, p = 0,005). De même, le taux de réponse était supérieur sous pembrolizumab (44,8 % versus 27,8 %) et la durée médiane de réponse était plus longue. Sur le plan de la toxicité, les effets secondaires graves (grades 3, 4 et 5) étaient environ deux fois moins fréquents avec l’anti-PD1. Le réveil de l’immunité a néanmoins pour corollaire attendu un risque de pathologie auto-immune et c’est ce qui a été constaté dans le bras pembrolizumab, mais il s’agissait le plus souvent d’effets modérés, de grade 1 et 2.


Si beaucoup de questions se posent inévitablement concernant cette nouvelle classe de médicaments, ces résultats témoignent clairement d’une efficacité supérieure à la chimiothérapie en première ligne de traitement, dans cette population de malades ayant, en particulier, une expression tumorale élevée de PD-L1. Toutefois, ce marqueur ne semble pas pouvoir cerner totalement les patients qui pourraient bénéficier le plus de cette immunothérapie. A cet égard, une autre étude en cours, menée chez des malades ayant un taux de PD-L1 plus bas devrait nous apporter des renseignements à même de nous éclairer sur les critères d’assignation à ce traitement.

Dr Patricia Thelliez

Références
Reck M et coll. : Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016 ; publication avancée en ligne le 9 octobre. DOI:10.1056/NEJMoa1606774
Johnson BE : Divide and Conquer to treat Lung Cancer. N Engl J Med 2016 (9 octobre). DOI: 10.1056/NEJMe1611003

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