Le resmetirom, un autre candidat pour traiter la NASH

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) fait l’objet de nombreuses recherches avec 196 molécules dans le pipeline des traitements en voie de développement et un marché estimé à 25,3 milliards de dollars en 2026. Les buts du traitement sont l’extinction de l’activité (nécrose et inflammation hépatique) et la diminution de la fibrose associée. Le Resmetirom (MGL-3196) a été classé par la FDA, comme un traitement prometteur : c’est un agoniste sélectif du récepteur-β de l'hormone thyroïdienne dirigé vers le foie, actif par voie orale, qui augmente le métabolisme des graisses hépatiques et en réduirait la lipotoxicité.

Pour évaluer les effets de ce traitement, une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 36 semaines, a été menée au départ dans 25 centres aux États-Unis. La NASH était confirmée histologiquement (stades de fibrose 1 à 3) et la fraction adipeuse hépatique était estimée à un minimum de 10 % par IRM avec séquence IP/OP. Les patients ont reçu, en une prise orale, soit 80 mg de resmetirom (en réalité 60 à 100 mg) ou le placebo. Une étude pharmacologique a été réalisée à la semaine 4 pour ajuster les doses. Des mesures successives de la graisse hépatique ont été obtenues aux semaines 12 et 36, et une deuxième biopsie du foie a été réalisée à la semaine 36. Le critère d'évaluation principal était l’évolution de la graisse intrahépatique évaluée en IRM par rapport au placebo à la semaine 12 et 36. Les objectifs secondaires étaient la sécurité et la tolérance ainsi que les effets sur la biochimie et l’histologie hépatique.

Au total, 348 patients ont été enrôlés et seulement 84 assignés au resmetirom et 41 à un placebo sur 18 sites américains. Les patients traités par resmetirom (n = 78) ont présenté une réduction relative de la masse graisseuse hépatique par rapport au placebo (n = 38) à la semaine 12, soit –32,9 % vs –10,4 % et à la semaine 36, soit –37,3 % pour le Resmetirom (n = 74) vs –8,5 pour le placebo (n = 34). Une réduction significative du LDL cholesterol, des triglycerides, lipoproteine(a), et apolipoproteine B et CIII, des taux d'ALAT, AST et GTT a été observée, à S36, chez des patients traités par la molécule active.

Modifications de doses, perte de poids concomitante, durée de l’essai trop courte rendent l’interprétation des résultats difficile

L’interprétation des résultats histologiques se heurte à un triple problème avec tout d’abord des modifications de doses à S4 (60 ou 100 mg) en fonction de la durée d’exposition à S2 (seuil AUC 2 700 ng*h/mL) et du dosage de la SHBG (sex hormone binding globulin). L’interférence d’une perte de poids > 5 %, est plus fréquente dans le groupe resmetirom. Enfin la durée de 36 au lieu des classiques 52 semaines est probablement trop courte pour juger de la diminution de la fibrose légère à modérée (77 % de grade 1 et 2). Celle-ci parait davantage corrélée à la diminution des lipides intrahépatiques et à la perte pondérale. On peut néanmoins retrouver l’extinction de la NASH avec des critères histologiques stricts et une relecture centralisée. Les effets indésirables ont été généralement mineurs ou modérés, équilibrés entre les groupes, à l'exception d'une incidence plus élevée de diarrhée légère transitoire et de nausées dans le groupe resmetirom. Aucune modification de l’hormonémie thyroidienne, des paramètres cardiovasculaires et osseux n’a été mise en évidence.

Le récepteur de l'hormone thyroïdienne β (THRβ) est le récepteur prédominant de la thyroxine (T4) du foie. Le resmetirom (MGL-3196), agoniste hautement sélectif de THRβ, a été initiallement mis au point pour cibler la dyslipidémie, réduisant la stéatose hépatique chez le rat nourri avec des graisses alimentaires. f Des études précliniques ont montré une diminution des triglycérides intrahépatiques, une augmentation du métabolisme et de l'excrétion du cholestérol par la bile et la peroxydation lipidique. Enfin la dose thérapeutique de 80-200 mg a été déterminée chez l’homme sain.

L’impact sur les lipides intra hépatiques est intéressant

Le traitement par resmetirom a entraîné une réduction significative (> 30 %) des lipides intrahépatiques après 12 et 36 semaines de traitement chez les patients atteints de NASH. Compte tenu des modifications de doses et de la perte de poids, indépendante de l’agoniste de THRβ, il paraît difficile, sur cette petite série, de conclure à l’efficacité de la molécule sur la NASH fibrosante. L’impact sur le facteur lipidique intrahépatique est cependant intéressant, car sa diminution permet l’extinction du 1er facteur nécrotico-inflammatoire de la NASH, laissant présager d’une possible amélioration secondaire de la fibrose à plus long terme. Les auteurs se sont enfin attachés à confirmer les caractéristiques pharmacocinétique du resmetirom et son absence d’effets extra-hépatiques notamment sur le poids, le système cardiovasculaire et le tissu osseux.

Cette petite étude ne permet cependant pas de documenter précisement les effets histologiques propres au resmetiron et les modifications des marqueurs non invasifs de fibrose (élastométrie, Fib4 ou NAFLD score). Une étude internationale de phase 3 (MAESTRO-NASH) incluant 2 000 patients atteints de NASH fibrosante vient de démarrer afin de confirmer que le resmetirom est efficace à long terme et peut réduire sa progression vers la cirrhose. La recherche clinique plus avancée sur l’acide obéticholique et l’élafibranor laisse présager qu’ils obtiendront plus rapidement une AMM ultérieure dans le traitement la NASH ou les règles hygiéno-diététiques demeurent, malgré tout, indispensables.

Dr Sylvain Beorchia

Référence
Harrison SA, Bashir MR, Guy CD et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2019 ; publication avancée en ligne le 11 novembre https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32517-6

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