Le retour des acides biliaires pour traiter le foie gras non alcoolique

Le foie gras non alcoolique (FGNA) demeure une affection métabolique dont sa forme la plus grave appelée NASH (stéato-hépatite non alcoolique) évolue dans 15 % des cas vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Son traitement fait appel à des règles hygiéno-diététiques, souvent difficiles à suivre, tandis que l’approche médicamenteuse comporte plus d’une soixantaine de molécules en développement. L’équipe de la Mayo Clinic avait conclu, en 2004 que l’acide ursodéoxycholique (AUDC) apportait un maigre bénéfice dans la NASH, tandis que l’ajout de Vitamine E ne donnait pas d’amélioration substantielle. L'acide norursodéoxycholique (NAUDC) est un homologue de l'AUDC à chaîne courte, doué d’une activité hépato-protectrice, anti-inflammatoire et anti-fibrotique dans des études précliniques.

Des auteurs autrichiens et allemands ont testé l'effet de deux doses de NAUDC par rapport à celui d'un placebo sur des patients présentant un FGNA. Il s'agit d'un essai clinique de phase II avec détermination de dose, en double aveugle, contrôlé par placebo, randomisé et multicentrique mené dans 29 établissements médicaux auprès de patients atteints d’un FGNA, présentant ou non un diabète.

Diminution des taux d'ALAT sous 1 500 mg d'acide norursodéoxycholique par jour

Au total, 198 patients avec un FGNA ayant des concentrations sériques d’ALAT supérieures à 0,8 fois la limite supérieure de la normale ont été randomisés pour recevoir des gélules de NAUDC à raison de 500 mg par jour (n = 67) ou de 1 500 mg par jour (n = 67), ou un placebo (n = 64), pendant 12 semaines, avec une période de suivi ultérieure de 4 semaines. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était l’évolution des concentrations d'ALAT, entre l’inclusion et la fin du traitement. Il a été constaté sous traitement actif une réduction dose-dépendante de l'ALAT avec un effet significatif à une dose quotidienne de 1 500 mg de NAUDC ; l'objectif principal de réduction de l’ALAT sérique chez les patients atteints de FGNA a donc été atteint. En outre, les taux d'ASAT et de γ-GT sériques ont également diminué, tandis que les concentrations de phosphatases alcalines et de bilirubine sont restées stables. Dans un sous-groupe de patients, la fraction de graisse hépatique a été mesurée par IRM et spectroscopie par résonance magnétique qui ont montré une réduction de la graisse hépatique dans le groupe recevant 1 500 mg. Sur le plan du bilan lipidique, les concentrations de LDL ont légèrement augmenté au cours des deux premières semaines de l'essai pour rester stables par la suite, tandis que les concentrations d’HDL se sont également élevées et les concentrations en triglycérides sont restées inchangées.

Des évènements indésirables graves (n = 6) et liés au traitement (n = 314) ont été rapportés dans des proportions similaires entre les différents groupes. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les maux de tête, les troubles gastro-intestinaux, les infections opportunistes et les lésions cutanées sans prurit sous-jacent.

Les effets "histologiques" doivent encore être évalués

La stéatopathie non alcoolique ou FGNA englobe la simple stéatose ou NAFLD des anglo-saxons et la NASH. Celle-ci pose un challenge thérapeutique : l’arrivée prochaine de l’elafibranor, agoniste PPARαδ suscite quelques espoirs, tandis que les effets secondaires, lipidiques et cliniques d’Ocaliva® (acide obéticholique), agoniste du récepteur farnesoide X, pénalisent son utilisation clinique. Dans cette étude Le NAUDC, à 1500 mg, a entraîné une réduction significative de l'ALAT sérique dans les 12 semaines du traitement par rapport au placebo. Or, la simple détermination des transaminases ne constitue qu’une 1ère approche biologique, évoquant la diminution de la cytolyse qui n’est pas complètement corrélée avec l’amélioration de la ballonisation des hépatocytes et la diminution des paramètres inflammatoires et fibrosants. Ces derniers font la gravité de cette affection métabolique. La courte durée de cette étude n’a pas permis de comparer les marqueurs non invasifs de fibrose avant et après traitement. Il reste maintenant à évaluer les bénéfices du NAUDC au niveau histologique lors d’une phase IIB de plus longue durée.

Ce nouvel acide biliaire de synthèse parait néanmoins sûr et assez bien toléré : cet agent actif pourrait constituer un nouveau traitement prometteur pour la stéatopathie non alcoolique évolutive et fibrosante.

Dr Sylvain Beorchia

Références
Traussnigg S, Schattenberg JM, Demir M, Wiegand J, Geier A, Teuber G et coll. Norursodeoxycholic acid versus placebo in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 dose-finding trial. Lancet Gastroenterol Hepatol., 2019; publication avancée en ligne le 22 juillet. Doi:10.1016/S2468-1253(19)30184-0

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