Le tofacitinib serait efficace dans les formes sévères de Covid-19

Les formes graves de la Covid-19 se caractérisent par une réponse immunitaire exacerbée qui se manifeste par un véritable orage cytokinique où l’interleukine-6 (IL-6), le TNFα (tumor necrosis factor α) et d’autres cytokines sont particulièrement impliqués. Dans ce contexte biologique, le tofacitinib semble disposer d’atouts indéniables : cet anti-JAK agit par inhibition sélective des Janus kinase (JAK) 1, JAK2 et JAK3, ce qui aboutit à un effet immunodépresseur profond qui a été mis à profit dans le traitement de fond des maladies auto-immunes, en premier lieu la polyarthrite rhumatoïde. La production des cytokines est indirectement diminuée, mais le tofacitinib est également à même de moduler l’action des interférons et de l’IL-6, de sorte que la libération des cytokines par les lymphocytes T helper de type 1 et 17 s’en trouve réduite : un mode d’action qui répond en partie à la pathogénie du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

L’essai brésilien STOP-COVID

Un essai randomisé multicentrique brésilien, mené à double insu contre placebo dit STOP-COVID a inclus 289 patients hospitalisés en raison d’une forme sévère de cette infection qui ne nécessitait pas pour autant une ventilation invasive ou non. Dans le groupe traité, le tofacitinib a été administré par voie orale à raison de 20 mg/jour en deux prises, pour une durée de 14 jours ou jusqu’à la sortie du milieu hospitalier. Le critère de jugement principal combinait les décès ou les cas d’insuffisance respiratoire aiguë survenus au cours d’un suivi de 28 jours après l’inclusion dans l’essai. Par ailleurs, la dégradation de la fonction respiratoire a été également évaluée au moyen d’une échelle ordinale à huit niveaux, les valeurs les plus hautes témoignant d’une condition plus défavorable. La mortalité globale et l’acceptabilité du traitement ont par ailleurs été prises en compte. Dans la majorité des cas (89,3 %), une corticothérapie a été instaurée pendant l’hospitalisation de manière équilibrée entre les deux groupes.     

Moins de décès et d’insuffisances respiratoires aiguës sous tofacitinib

Au 28e jour de l’essai, l’incidence cumulée des décès et des cas d’insuffisance respiratoire aiguë était significativement moindre dans le groupe tofacitinib, soit 18,1% versus 29,0 % dans le groupe placebo, ce qui conduit à un rapport de risque (RR) de 0,63 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,41 à 0,97 ; p= 0,04).

Dans le groupe traité, la mortalité globale, toutes causes confondues à J28 a été de 2,8 % versus 5,5 % dans l’autre groupe, soit un hazard ratio de 0,49 (IC95 %, 0,15 à 1,63). Parallèlement, l’éventualité d’une détérioration respiratoire prise en compte par les scores sur l’échelle ordinale a été moins fréquente dans le groupe traité, que ce soit à J14 (odds ratio, OR = 0,60 [IC95 % 0,36 à 1,00]) ou à J28 (OR = 0,54 [IC95 % 0,27 à 1,06]). Ces effets ont été obtenus indépendamment du sexe, de l’âge, de la durée des symptômes, de la corticothérapie ou encore de l’oxygénothérapie basale. L’incidence des évènements indésirables jugés sérieux qu’il s’agisse des évènements thrombo- emboliques ou des infections secondaires, a été voisine dans les deux groupes, soit 14,1 % versus 12,0 %.

Vers une ATU ?

Chez les patients hospitalisés en raison d’une forme sévère de Covid-19, un anti-JAK tel le tofacitinib fait preuve d’une efficacité certaine à court terme (J28) : la diminution de la mortalité s’associe à une moindre progression vers l’insuffisance respiratoire aiguë et ce bénéfice thérapeutique est obtenu au prix d’une acceptabilité satisfaisante. Ces résultats font écho aux effets encourageants d’un autre anti-JAK, le baricitinib qui n’a cependant pas fait l’objet d’un essai randomisé concluant, à la différence du tofacitinib. Ce dernier doit-il être intégré dans le traitement des formes sévères de la Covid-19 ? La question se pose et la rareté des médicaments efficaces incite à répondre positivement : seule la corticothérapie par voie systémique a réellement fait preuve d’une efficacité indéniable. Une autorisation temporaire d’utilisation du tofacitinib semble légitime mais la discussion est ouverte.

Dr Peter Stratford

Référence
O Guimarães P et coll. : Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia N Engl J Med 2021 ; publication avancée en ligne le 16 juin. DOI: 10.1056/NEJMoa2101643.

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Vos réactions (2)

  • ATUrlututu.

    Le 25 juin 2021

    Devant tant de rationalités scientifiques, et du double aveugle impeccable, l'ATU express s'impose. Du reste, pour une fois, ça a l'air moins foireux que d'habitude. C'est dire.

    Alors allons y, à toute vitesse, sonnez hautbois résonnez musettes !
    J'espère juste que ce merveilleux produit n'est pas génériquable. Mon petit doigt me dit, de sa voix douce et grâve, que ce ne doit pas être le cas.
    Je suis si rassuré, chacun doit vivre, pas vrai ?

    Dr Gilles Bouquerel

  • Limite de significativité

    Le 15 juillet 2021

    L'O.R. passe par 1 pour presque tous les paramètres, le p est juste limite et les effectifs faibles, En valeur absolue pour les décès ça fait quelque chose comme 3 contre 7 en gros.
    La possibilité que ce médicament soit inefficace est donc assez élevée.
    Un essai de plus grande taille est indispensable pour conclure.
    PS quel prix pour ce traitement ?
    Dr SMITH

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