L’ipilimumab en traitement adjuvant dans le mélanome de stade III ?

L’ipilimumab (Yervoy®)  est un anticorps monoclonal qui en bloquant l’antigène 4 des cellules T lymphocytotoxiques,  augmente les réponses immunes antitumorales. Les résultats favorables des essais de phase 2 ont conduit à son autorisation de mise sur le marché à la fois par la FDA et par l'Agence européenne pour le traitement des mélanomes avancés (stade IV) à la dose de 3 mg par kg de poids.

La constatation dans les études de phase 2, d’une efficacité plus importante à la dose de 10 mg au prix d’une toxicité majorée, ont suggéré à l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) d’entreprendre un essai de phase 3 chez les patients ayant subi la résection d’un mélanome et présentant un envahissement ganglionnaire sans métastase à distance (stade III), situation à haut risque de récidive.

Neuf cent cinquante patients randomisés

Les patients ont été enrôlés dans 99 centres disséminés dans 19 pays. Pour être inclus, ils devaient être âgés d’au moins 18 ans et avoir eu un curage ganglionnaire dans les 12 mois précédents. La randomisation a été stratifiée en fonction des « sous-groupes » du stade III (III a, b ou c définis par le nombre de ganglions positifs et corrélés à différents taux de survie spécifiques allant de 78 % à 40 %) et de la situation géographique (Amérique du Nord, Europe, Australie.) Les malades ont été assignés dans un rapport 1/1 au groupe, ipilimumab (10 mg par kg) ou au groupe placebo avec une perfusion toutes les trois semaines (4 fois), puis tous les trois mois pendant 3 ans. Les participants ont été revus tous les trois mois pendant les trois premières années puis tous les 6 mois pour rechercher une récidive, des métastases à distance et évaluer les effets secondaires.

Moins de récidives et un meilleur taux de survie dans le groupe ipilimumab

Au total, entre juillet 2008 et aout 2011, 950 patients remplissant les critères d’inclusion ont été randomisés : 475 dans le groupe ipilimumab et 476 dans le groupe placebo. Les caractéristiques des malades étaient similaires dans les deux groupes. Six patients (4 du groupe ipilimumab et 2 du groupe placebo n’ont finalement pas commencé le traitement).

Des 471 malades qui ont commencé l’ipilimumab, 251 (53,3 %) ont arrêté le traitement du fait d’effets secondaires (dont 183 dans les 12 semaines après la randomisation avec 5 décès attribuables à ces effets secondaires [colite, myocardite, Guillain Barré]). Parmi les 474 sujets sous placebo, 22 (4,6 %) ont interrompu leur traitement pour effet secondaire.

Cent trente-cinq malades (28,7 %) du groupe ipilimumab ont arrêté le traitement pour récidive de la maladie contre 282 (59,5 %) dans le groupe placebo. Seuls 63 patients (13,4 %) du groupe ipilimumab et 143 (30,2 %) du groupe placebo ont poursuivi leur traitement pendant trois ans.

La durée du suivi est en médiane de 5,3 ans dans le groupe ipilimumab et de 5,4 ans dans le groupe placebo. Le taux de survie sans récidive à 5 ans est de 40,8 % dans le groupe ipilimumab et de 30,3 % dans le groupe placebo (Hazard ratio pour le décès : 0,76 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,64 à 0,89 ; p < 0,001). La prolongation de la survie sans récidive liée au traitement adjuvant par ipilimumab semble similaire dans tous les sous-groupes avec un bénéfice en cas de métastases microscopiques (HR 0,68) comme macroscopiques (HR 0,84). Enfin le taux de survie global est à 5 ans de 65,4 % (IC95 : 60,8 à 69,6) dans le groupe ipilimumab et de 54,4 % dans le groupe placebo (IC95 49,7 à 58,9) (HR de décès toute cause : 0,72 ; IC95 ; 0,58 à 0,88 ; p = 0,001).

Beaucoup d’arrêts du traitement pour effets secondaires

Ces résultats indiquent que l’ipilimumab en traitement adjuvant est susceptible de prolonger la survie sans récidive et la survie globale chez les patients opérés d’un mélanome de stade III (exérèse de la tumeur et curage ganglionnaire). Le bénéfice semble supérieur à celui apporté par l’interféron couramment utilisé dans cette indication (une étude comparative est en cours). Toutefois, il faut noter que seuls 13,4 % des patients dans cette étude ont reçu un traitement complet et que 40 % des malades  ont stoppé le traitement après les 4 premières doses ce qui empêche de statuer sur l‘intérêt (la nécessité ?) d’un traitement d’entretien sur trois ans. Enfin, la toxicité pose un problème majeur qui a conduit à l’arrêt du traitement dans 40 % des cas et a été fatale chez 5 malades. Même si la plupart des effets secondaires se sont amendés en 4 à 8 semaines, le temps médian de résolution pour les endocrinopathies est de 54 semaines avec plus de la moitié des malades concernés poursuivant une hormonothérapie de substitution. Pendant les trois premiers mois d’induction, l’ipilimumab a été associé à un risque majoré d’insomnie, de fatigue, de diarrhée, sans effet significatif toutefois sur l’index de qualité de vie associé à la maladie.

Face à toute ces constatations, le rapport bénéfice/risque de l’ipilimumab en traitement adjuvant des mélanomes de stade III mérite sans doute une évaluation supplémentaire d’autant plus que le stade III est très hétérogène avec un pronostic différent dans les différents sous-groupes.

Dr Marie-Line Barbet

Références
Eggermont AMM et coll. : Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med, 2016; publication avancée en ligne le 8 octobre. DOI: 10.1056/NEJMoa1611299
ESMO (European Society for medical oncology) 2016 congress (Copenhague, Damemark) : 7-11 octobre 2016.

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