L’octréotide marqué au lutétium 177, prometteur pour le traitement des tumeurs neuroendocrines évoluées de l’intestin moyen

L'intestin moyen s'étend de la racine de l'anse duodénale au tiers inférieur du côlon transverse. Il se compose notamment du duodénum inférieur, du jéjunum, de l’iléon avec la valvule iléocæcale,  du cæcum, du côlon ascendant et d’une partie du côlon transverse. Ces territoires anatomiques  qui ont une origine embryologique commune sont aussi ceux où les tumeurs neuroendocrines (TNE) se développent avec prédilection, tout en métastasant facilement vers le mésentère, le foie et le péritoine. Le syndrome carcinoïde est volontiers associé à ces tumeurs malignes dont le pronostic est sombre, dès lors qu’elles ont métastasé, avec des taux de survie à 5 ans qui sont alors < 5 ans. Le traitement systémique de première intention, dans ces formes graves, repose principalement sur un analogue de la somatostatine qui va freiner la sécrétion hormonale et la croissance tumorale. Il n’existe pas de traitement de seconde ligne, en cas d’échec, mais dès le début des années 90, la radiothérapie métabolique est apparue comme un espoir, au travers du marquage de la somatostatine par des radionucléides divers.

Un nouveau médicament radiopharmaceutique

Des résultats encourageants avaient d’ailleurs été initialement obtenus avec des doses très élevées d’octréotide marqué par l’indium 111 sous la forme de DTPA. Par la suite, l’approche s’est améliorée avec, dans un premier temps, le DOTATOC (octrétoide marqué par l’yttrium 90), puis plus récemment avec le 177Lu-Dotatate. Le lutétium 177 est un radionucléide émetteur à la fois de photons gamma et de particules bêta -, dont la période physique est de l’ordre de 160 heures. Les particules de Dotatate marquées par le 177 Lu ont une dimension qui n’excède pas 2 mm et, ce médicament radiopharmaceutique, une fois injecté par voie intraveineuse, va se lier aux récepteurs de la somatostatine présents au sein de TNE et de ses localisations secondaires, ce qui crée les conditions d’une radiothérapie métabolique sélective, d’autant plus efficace a priori que les dits récepteurs sont exprimés en abondance au niveau des cibles tumorales. Une étude monocentrique publiée en 2008 incluant 310 patients atteints d’une TNE gastropancréatique, avait abouti à des résultats significatifs, avec une rémission tumorale complète (2 %) ou partielle (28 %), ce qui a permis d’autres essais plus ciblés, dont l’étude de phase III dite NETTER-1 (Neuroendocrine Tumors Therapy) récemment publiée dans le New England Journal of Medicine.

Cet essai randomisé comparatif a inclus 229 patients atteints d’une TNE bien différenciée de l’intestin moyen. Il s’agissait dans tous les cas de formes évolutives et métastatiques justifiant un traitement agressif. Les récepteurs de la somatostatine étaient exprimés de manière significative en tomoscintigraphie. L’objectif était d’évaluer l’efficacité et l’acceptabilité du 177Lu –Dotatate. Ce dernier a été administré par voie parentérale dans le groupe dit traité (n =116) à la dose de 7,4 GBq toutes les 8 semaines (au total, quatre perfusions) et associé au traitement de première ligne couramment utilisé, en l’occurrence l’octréotide qui est un analogue de la somatostatine administré sou une forme retard par voie intramusculaire (30 mg toutes les 4 semaines). Dans l’autre groupe dit contrôle (n=113), c’est ce dernier qui a été utilisé en monothérapie à une dose hebdomadaire deux fois plus élevée (60 mg).

Le critère d’évaluation principal a été la survie sans progression de la maladie (SPM), les critères secondaires étant les suivants : taux de réponses objectives, survie globale, acceptabilité et profil des effets indésirables.

Les résultats présentés dans l’article sont ceux d’une analyse intermédiaire au demeurant fixée dans le protocole de l’étude, en sachant qu’une analyse finale est prévue, notamment pour préciser in fine les taux de survie globale.

Des résultats intermédiaires d’une étude de phase III très encourageants

La comparaison intergroupe est nettement en faveur du 177Lu-Dotatate. Ainsi, dans le groupe correspondant, au 20ème mois de l’essai, le taux de SPM a été estimé à 65,2 % (intervalle de confiance à 95 %, IC, 50,0 à 76,8), versus 10,8 % (IC, 3,5 à 23,0) dans le groupe contrôle. Le taux de réponses objectives a été de 18 % dans le groupe 177Lu-Dotatate, versus 3 % dans l’autre groupe (p<0,001).

Pour ce qui est de l’analyse intermédiaire de la survie globale, 14 décès ont été dénombrés dans le groupe traité, versus 26 dans l’autre (p = 0,004). Une toxicité hématologique du médicament radiopharmaceutique (grade 3 ou 4)  a été mise en évidence avec une fréquence variable selon la lignée cellulaire sanguine : neutropénie (1 %), thrombopénie (2 %) et lymphopénie (9 %). Dans le groupe contrôle, aucun effet de ce type n’a été, bien évidemment, détecté, compte tenu du profil d’effets indésirables de l’octréotide retard. Aucune néphrotoxicité n’a été en revanche détectée au terme de cette première phase de l’étude.

Les TNE  évoluées et métastatiques de l’intestin moyen semblent donc répondre favorablement à l’administration parentérale de doses élevées de 177Lu-Dotatate (près de 30 GBq au total), si l’on en juge par : 1) les taux de survie sans progression de la maladie ; 2) le taux de réponses objectives. Le bénéfice semble également s’exprimer par un taux de survie globale plus élevé, mais il faudra attendre la fin de l’étude pour confirmer cette impression résultant d’une analyse intermédiaire. Il faut noter que le 177Lu-Dotatate, dans le groupe traité, a été associé à des doses réduites d’un analogue retard de la somatostatine de sorte que son efficacité en monothérapie, quoique hautement probable, devra, en toute rigueur, être confirmée. Sur le plan de l’acceptabilité, la toxicité hématologique ne serait significative que chez moins de 10 % des patients, aucun autre effet indésirable n’étant, pour l’instant, mis en évidence.

Dr Peter Stratford

Référence
Strosberg J et coll. : Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 201 ; 376 :125-135.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article