Où le métoprolol échoue à prévenir les exacerbations de la BPCO

La BPCO est la troisième cause de mortalité à l’échelon mondial. Les exacerbations de la maladie, notamment celles qui conduisent à l’hospitalisation, sont les plus grandes responsables de la morbi-mortalité et des dépenses de santé. Ces « poussées » pourraient être déclenchées ou aggravées par une maladie cardiovasculaire (MCV) sous-jacente. Il apparaît également que la BPCO est associée à une forte augmentation du risque de MCV, celui-ci étant multiplié par 4 à 5 par rapport à des témoins. Or, il s’avère que les bêta-bloquants réduisent la mortalité chez les patients victimes d’un infarctus du myocarde (IDM) ou ceux atteints d’une insuffisance cardiaque. Cette classe thérapeutique est peu prisée en cas de BPCO par crainte d’évènements indésirables affectant la fonction respiratoire. Pourtant, plusieurs études d’observation plaident en faveur d’un effet bénéfique potentiel des bêta-bloquants chez les patients atteints à la fois d’une MCV et d’une BPCO par le biais d’une réduction de la fréquence des exacerbations et de la mortalité.

Cette hypothèse est à l’origine de l’étude contrôlée BLOCK COPD (Beta-Blockers for the Prevention of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Il s’agit d’un essai randomisé, mené à double insu contre placebo, dans lequel ont été inclus 532 patients atteints d’une BPCO, âgés en moyenne de 65,0 ± 7,8 ans. Le bêta-bloquant testé a été le métoprolol à  libération prolongée. Dans tous les cas, il existait une baisse modérée du VEMS à l’état basal, les valeurs étant en moyenne de 41,1 ± 16,3 % de la valeur théorique.

Dans l’année qui avait précédé l’inclusion dans l’étude, étaient survenus des exacerbations ou des épisodes respiratoires aigus nécessitant le recours à l’oxygénothérapie temporaire. Parmi les critères d’exclusion, figuraient en priorité l’exposition antérieure aux bêta-bloquants ou leur utilisation pour une indication justifiée, telle une maladie coronaire ou encore une HTA,  par exemple. Le critère de jugement principal était le délai écoulé avant la survenu d’une exacerbation au cours de la période thérapeutique, comprise entre 336 et 350 jours, selon la dose de métoprolol atteinte après ajustement.

Aucune différence avec le groupe placebo

L’essai a été interrompu prématurément devant l’absence d’effet évident et les craintes suscitées par le risque d’exacerbation sous métopropol, les deux motifs combinés incitant à la prudence. De fait, aucune différence intergroupe significative n’a été détectée quant au délai médian avant la première exacerbation, soit 202 jours dans le groupe métoprolol versus 222 jours dans le groupe placebo, ce qui conduit à un hazard ratio de 1,05 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,84 à 1,32 ; p = NS). L’exposition au métoprolol a par ailleurs été associée à un risque plus élevé d’exacerbations nécessitant une hospitalisation, le HR correspondant étant en effet de 1,91 (IC 95 %, 1,29 à 2,83). La fréquence des évènements indésirables possiblement imputables au bêta-bloquant s’est cependant avérée similaire dans les 2 groupes, de même que la fréquence des évènements indésirables sérieux n’impliquant pas la fonction respiratoire. Au total, 11 décès ont été dénombrés dans le groupe traité, versus 5 dans le groupe placebo, sans que la différence intergroupe soit statistiquement significative.

Cet essai randomisé mené à double insu contre placebo vient contredire les résultats des quelques études d’observation qui avaient fait naître l’espoir d’un effet bénéfique des bêta-bloquants dans la prévention des exacerbations menaçant les patients atteints d’une BPCO modérée ou sévère. A la différence des études précédentes, il n’existait pas d’indication à un tel traitement du fait d’une MCV associée. Le délai avant la première exacerbation s’est avéré identique dans les deux groupes comparés et, qui plus est, la fréquence des exacerbations a été plus élevée en cas d’exposition au métoprolol. Même si la cause n’est pas totalement jugée sur la foi d’un seul essai randomisé, il s’agit néanmoins pour le moins d’un rude coup pour l’espoir thérapeutique alimenté par les études d’observation réputées pour leurs biais et leurs autres imperfections…

Dr Peter Stratford

Référence
Dransfield MT et coll. : Metoprolol for the Prevention of Acute Exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2019 ; 381(24):2304-2314. doi: 10.1056/NEJMoa1908142.

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