Possibilité d’un traitement ciblé à durée fixe pour la leucémie lymphoïde chronique

L’ibrutinib, inhibiteur de BTK oral est le seul traitement ciblé qui a démontré une amélioration de la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) dans des études randomisées de phase III chez des patients atteints de LLC. Le vénétoclax est un inhibiteur oral de BCL-2, approuvé pour le traitement de la LLC en monothérapie ou en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20. Il procure des réponses profondes avec maladie résiduelle indétectable (MRI) dans la moelle osseuse de 16 % des cas de LLC en rechute ou réfractaire (R/R) en monothérapie, et 57 % des cas de LLC non traitée par venetoclax + obinutuzumab.

L'ibrutinib en continu offre un avantage en termes de survie, mais la demande s’oriente vers des traitement oraux, limités dans le temps, administrés en ambulatoire en toute sécurité.

L'ibrutinib et le vénétoclax ont des mécanismes d'action complémentaires : l'inhibition de BTK par l'ibrutinib renforce la dépendance des cellules CLL à l'égard de BCL-2. En plus d'inhiber la prolifération et la survie des cellules de LLC, l'ibrutinib mobilise les cellules de LLC des niches du microenvironnement protecteur dans la circulation, ce qui rend les cellules plus sensibles à l'apoptose, qui est notamment accélérée par l'ajout de vénétoclax.

Chez les patients traités par chimio-immunothérapie, telle que la fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR), le statut MRI est corrélé à une durée plus longue de SSP et SG, indépendamment de la profondeur de la réponse clinique. Dans la LLC R/R, une MRI à la fin de l'association vénétoclax + rituximab est également prédictive d'une plus longue SSP . On peut anticiper que des combinaisons ciblées devraient conduire à une amélioration de la SSP et potentiellement de la SG.

L'étude CAPTIVATE évalue l'association ibrutinib + vénétoclax dans le traitement de première ligne de la LLC. C’est une étude multicentrique, internationale, randomisée, de phase II, s’adressant à des patients de moins de 70 ans qui présentent une LLC non traitée, nécessitant un traitement selon les critères de l'iwCLL.

Le traitement se déroule en 2 phases : une phase de prérandomisation suivie d'une phase de randomisation guidée par la MR.

Ibrutinib suivi d’ibrutinib + vénétoclax

La phase de prérandomisation consiste en ibrutinib (420 mg par jour) PO en monothérapie pendant 3 cycles de 28 jours puis ibrutinib + vénétoclax PO (dose cible de 400 mg par jour après une montée en puissance sur 5 semaines) pendant 12 cycles. La prophylaxie du syndrome de lyse était réalisée en hospitalisation pendant les 24-48 premières heures d’administration du vénétoclax chez les patients à risque élevé de syndrome de lyse. Le statut de la MR et la réponse tumorale sont alors évalués et le traitement ultérieur est fonction du statut de la MR.

Les patients avec MRI confirmée (< 1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes) sont randomisés entre placebo (PBO) ou ibrutinib jusqu’à perte de la MRI. Les patients n’ayant pas obtenu de MRI (MRNI) sont randomisés entre ibrutinib seul ou poursuite de ibrutinib + vénétoclax (max 2 ans de vénétoclax) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Les 164 patients inclus étaient d'âge médian 58 ans, et la plupart présentaient une maladie à haut risque, notamment mutation del(17p) (16 %), del(11q) (17 %), del(17p) ou mutation TP53 (20 %), caryotype complexe (19 %), mutation TP53 (12 %), gène IGHV non muté (60 %).

Un nombre élevé de maladies résiduelles indétectables

La phase de prérandomisation a permis d’obtenir une MRI dans le sang chez 75 % (123 sur 164) et dans la moelle chez 68 % (112 sur 164).

Parmi les patients présentant une MRI dans le sang avant la randomisation, 94 % présentaient aussi une MRI dans la moelle. Selon les sous-groupes basés sur les caractéristiques cliniques ou biologiques, des taux élevés de MRI médullaire sont observés, allant de 56 à 79 %, incluant les patients à haut risque. Une réponse clinique complète (RC) a été observée chez 46 % des patients. Parmi eux, 83 % étaient en MRI dans le sang et 80 % dans la moelle. Parmi les patients en réponse partielle, 72 % étaient en MRI dans le sang et 61% dans la moelle.

Les effets indésirables (EI) observés pendant la phase de prérandomisation étaient la diarrhée (71 %), les nausées (45 %), la neutropénie (43 %), de grade 1 ou 2. Les EI de grade 3 ou 4 étaient la neutropénie (35 %), l’HTA (8 %), la thrombopénie (5 %), la diarrhée (5 %). Une fibrillation atriale a été observé dans 8 % des cas, une hémorragie majeure dans 1 %, une infection sévère dans 9 %. Ces EI ont conduit à une réduction des doses d’ibrutinib chez 15 %, de vénétoclax chez 10 %, une interruption de l’ibrutinib chez 6 %, du vénétoclax chez 4 %.

A 1 an après randomisation des patients en MRI, la survie sans maladie chez les patients sous PBO était à 95 % et sous ibrutinib à 100 % (p = 0,15). La SSP estimée à 30 mois est à 95 % sous PBO et à 100 % sous ibrutinib. Les taux de MRI deviennent pour le groupe PBO 84 % dans le sang et 81 % dans la moelle, et pour le groupe ibrutinib 77 % dans le sang et la moelle.

Pour la population de patients en MRNI, la SSP à 30 mois est de 95 % dans le groupe ibrutinib et 9 7% dans le groupe ibrutinib+vénétoclax. Environ 50 % des patients en réponse clinique partielle ont progressé en RC avec ibrutinib ou ibrutinib+vénétoclax. Une MRI a pu être obtenu pour le groupe ibrutinib dans 45 % des cas dans le sang et 42 % dans la moelle et pour le groupe ibrutinib+vénétoclax dans 69 % des cas dans le sang et 66 % dans la moelle. La prévalence des EI grade 3 ou 4 a été plus importante dans le groupe ibrutinib+vénétoclax que dans le groupe ibrutinib.

Ainsi un traitement de 3 mois par ibrutinib suivi de 12 mois d’ibrutinib+vénétoclax permet d’obtenir des réponses profondes, attestées par une MRI chez plus de 2/3 des patients, incluant des taux élevés de MRI dans la moelle chez des patients à haut risque. L’étude suggère que l’ibrutinib peut être interrompu en cas de réponse profonde avec un risque minime de rechute au cours de la première année. Les taux de SSP à 30 mois dépassant 95 % dans tous les groupes de patients se comparent favorablement à la SSP de 73 % après FCR, 89 % avec rituximab+ ibrutinib en continu, 82 % avec obinutuzumab+vénétoclax. Un suivi plus long permettra de préciser l’impact d’un traitement additionnel par ibrutinib ou ibrutinib+vénétoclax sur le devenir à long terme.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Wierda WG et coll. : Ibrutinib Plus Venetoclax for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Analysis Results From the Minimal Residual Disease Cohort of the Randomized Phase II CAPTIVATE Study . J. Clin. Oncol. 2021, publication avancée en ligne le 7 octobre. doi. org/10.1200/JCO.21.00807

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