Qu’attendre de la vitamine D pour les patients en état critique ?

Selon des théories récentes, la vitamine D serait un puissant agent immuno-modulateur essentiel au développement et au fonctionnement des poumons. Par ailleurs, la carence en vitamine D est fréquente chez les patients en état critique et constituerait un facteur de risque associé à de plus longues durées de séjour hospitalier et en unité de soins intensifs et de réanimation (ICU) ; à des lésions pulmonaires et d'autres organes ; à une ventilation mécanique prolongée et au décès. Cependant, le taux de vitamine D est également considéré comme un marqueur des pathologies préexistantes à l’hospitalisation et donc de la fragilité du patient, d’où un certaine degré de confusion quant à la valeur réelle de ces associations.

Une réduction du taux de mortalité à 28 jours dans un essai peu puissant

Dans un essai de phase 2 antérieur (Correction de la carence en vitamine D chez les patients gravement malades [VITdAL-ICU], auquel ont participé 475 patients), la supplémentation en vitamine D administrée à des personnes en état critique et carencées en vitamine D avait été associée à une réduction du taux de mortalité à 28 jours par rapport à un groupe placebo (21,9 % vs 28,6 %, p = 0,14) et à 6 mois (35,0 % vs 42,9 %, p = 0,09), bien que l'essai n'ait pas été assez puissant pour analyser finement le paramètre de mortalité.

Un nouvel essai de phase 3 de plus grande envergure

Ces résultats ont ouvert la voie à un essai de phase 3 de plus grande envergure, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, destiné à évaluer l'effet de la supplémentation en vitamine D à court terme sur la mortalité des patients en état critique. Le réseau PETAL (Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury) du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) a donc mené l'essai VIOLET (Vitamin D to Improve Out-comes by Leveraging Early Treatment) avec l'hypothèse que l'administration précoce de fortes doses de vitamine D3 (cholécalciférol) réduirait la mortalité toutes causes et tous lieux confondus pendant 90 jours chez les patients en état critique et déficients en vitamine D présentant un risque élevé de décès. La randomisation a eu lieu dans les 12 heures suivant la décision d'admission en ICU. Les patients ont reçu soit une dose entérale unique de 540 000 UI de vitamine D3 ou bien un placebo. Le critère d'évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues et tous lieux confondus à 90 jours.

Parmi les 1 360 patients déficients en vitamine D lors de l’admission, 1 078 ayant une carence initiale en vitamine D (25-hydroxyvitamine D < 20 ng par millilitre [50 nmol par litre]) ont été inclus dans la population de l'analyse primaire. Le taux moyen de 25-hydroxyvitamine D à J3 était de 46,9 ± 23,2 ng par millilitre (117 ± 58 nmol par litre) dans le groupe vitamine D et de 11,4 ± 5,6 ng par millilitre (28 ± 14 nmol par litre) dans le groupe placebo (différence de 35,5 ng par millilitre ; IC 95 %, 31,5 à 39,6). Le taux de mortalité à 90 jours a été de 23,5 % dans le groupe vitamine D (125/531 patients) et de 20,6 % dans le groupe placebo (109/528 patients) (IC 95 %, -2,1 à 7,9 ; p = 0,26). Il n'y avait pas de différences cliniquement importantes entre les groupes en ce qui concerne les paramètres cliniques, physiologiques ou d'innocuité secondaires.

Aucun bénéfice en termes de mortalité et de morbidité

Bien que cet essai présente plusieurs limites (exclusion de patients les plus graves par impossibilité d'obtenir le consentement éclairé en temps opportun ; pas d’administration d’autres doses de vitamine D après la dose de charge), il a porté sur un grand nombre de patients atteints de pathologies très diversifiées avec une correction rapide de la carence en vitamine D et a montré que l’administration précoce de fortes doses de vitamine D3 entérale n'a réduit ni le taux de mortalité à 90 jours, ni la survenue d’autres complications non fatales chez les patients en état critique carencés en vitamine D, quelle que soit leur type de pathologie.

Quid des supposés effets immunomodulateurs ?

De plus, et de façon tout à fait inattendue, le fort taux de mortalité observé chez les patients en état septique ou en SDRA, semble remettre en question les effets immunomodulateurs supposés de la vitamine D ! A tel point que l’essai, initialement conçu pour inclure 3 000 patients a pu être interrompu précocement.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network. Early High-Dose Vitamin D(3) for Critically Ill, Vitamin D-Deficient Patients. N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2529-2540. doi: 10.1056/NEJMoa1911124.

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