Récidive biochimique dans le cancer de la prostate : anti-androgènes et radiothérapie augmentent bien la survie

Le taux de récidives après prostatectomie radicale pour un cancer localisé est de plus de 30 % des cas ; elles sont diagnostiquées le plus souvent sur une augmentation de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). De grandes études rétrospectives ont montré que lors de ces récidives biochimiques, la radiothérapie de sauvetage améliore la survie sans récidive. Dans 1 cas sur 2, la maladie progresse malgré tout, particulièrement quand il s’agit de tumeurs agressives.

L’association de la radiothérapie de sauvetage à un traitement anti-androgène a été proposée. Une équipe états-unienne a mis sur pied un essai randomisé contrôlé en double aveugle, comparant la combinaison radiothérapie et anti-androgène (bicalutamide) à l’association radiothérapie et placebo. Les résultats intermédiaires, livrés après 10 ans de suivi, montraient que le bicalutamide était associé à un risque de récidive biochimique et de métastases à distance inférieur au placebo mais le délai était trop court pour conclure sur l’impact des deux types de traitement sur la survie totale.

Confirmation du bénéfice à 12 ans de suivi

Le New England Journal of Medicine vient de publier les résultats après un suivi de 12 ans.

Les 760 participants avaient été inclus après une prostatectomie avec lymphadénectomie. Ils présentaient une tumeur de stade T2 ou T3, sans envahissement ganglionnaire et un taux de PSA entre 0,2 et 4 ng/ml. Au moment de la récidive biochimique, ils bénéficiaient d’une radiothérapie de sauvetage et, pendant et après la radiothérapie, d’un traitement anti-androgène (24 mois de bicalutamide à la dose quotidienne de 150 mg), ou d’un placebo.

Les résultats à 12 ans montrent que la combinaison de la radiothérapie et de l’anti-androgène est bien associée à une augmentation de la survie totale par rapport à la combinaison radiothérapie et placebo (76,3 % vs 71,3 % ; Hazard Ratio 0,77 ; intervalle de confiance à 95 % 0,59 à 0,99). Cela s’accompagne d’une réduction de l’incidence des décès spécifique par cancer de prostate (5,8 % vs 13,4 %), de celle de survenue de métastases à distance (14,5% vs 23%) et de seconde récidive biochimique. Il est nécessaire de traiter 20 patients pour éviter 1 décès pendant les 12 ans. Ce bénéfice est obtenu sans qu’il soit constaté d’augmentation du risque de cancer de la vessie, de l’intestin, ni de complications hépatiques ou hématologiques ou de décès de cause cardiovasculaires.

Cet essai a été conçu il y a une vingtaine d’années. Depuis les agonistes de la GnRH ont remplacé l’anti-androgène bicalutamide comme premier choix d’hormonothérapie associée à la radiothérapie, mais cette étude fournit bien la preuve de l’intérêt de la déprivation androgénique en association avec la thérapie de sauvegarde.

D’autres grands essais sont en cours sur le thème de la déprivation androgénique et apporteront sans aucun doute de nouvelles données.

Dr Roseline Péluchon

Références
Shipley WU et coll. : Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer.
N Engl J Med., 2017:376:417-28

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  • Castration ou apoptose ?

    Le 03 février 2017

    Quand un cancer est dit (ou qu’il est supposé) localisé le bilan d’extension préopératoire ne montrant aucune métastase, il peut nous paraître étonnant d’apprendre que, le taux de récidive après prostatectomie radicale pour un cancer localisé (sic) est de plus de 30 % des cas.

    Ceci est d’autant plus décourageant que, dans cette série, ces patients présentaient une tumeur de stade T2 ou T3, sans envahissement ganglionnaire et un taux de PSA compris entre 0,2 et 4 ng/ml.

    Qu’en serait-il des opérés se situant entre PSA 4 et 15 ng/ml ? Les résultats seraient–ils de 60 à 80 % ?

    Ce seul constat peut décourager certains de poser l’indication d’une intervention aussi lourde de complications (impuissance, incontinence) pour un résultat aussi médiocre en termes de qualité de vie.

    Première question (horresco referens). Serait-ce que les manipulations opératoires seraient, à elles seules, les responsables d’une dissémination qui n’existait pas avant d’opérer ?

    On peut, dès lors, penser au moins que le bilan d’extension et l’évaluation du risque métastatique par la biopsie et par le score de GLEASON sont des examens, en réalité, défaillants et qu’il serait urgent de les abandonner, si du moins de nouveaux examens plus fiables devaient faire leur apparition.

    Ces récidives sont diagnostiquées, le plus souvent, sur la seule augmentation de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Ne pourrait-on pas tenter d’autres moyens d’évaluation ?

    Par exemple la capture dans le sperme de cellules tumorales circulantes pouvant être mises en culture les exposant à de l’os ?

    Le diagnostic est posé sans que l’on soit certain s’il s’agissait de tissus néoplasiques laissés, involontairement, en place dans la loge prostatique ou dans les ganglions qui la drainent ou s’il s’agit de cellules tumorales circulantes radio invisibles qui se manifesteraient secondairement à distance.

    S’il s’agit de tissus néoplasiques laissés en place le PSA post-opératoire précoce (J10) ne devrait pas être à zéro. L’article ne le mentionne pas ?

    S’il s’agit de cellules tumorales circulantes radio invisibles qui se manifestent secondairement on ne devrait voir réapparaître la protéine PSA qu’après un intervalle libre pendant lequel le PSA était absent.

    Tout comme les bombardements en haute altitude, la radiothérapie locale ne peut pas cibler les seules cellules néoplasiques. Toutes les cellules saines ou cancéreuses sont touchées de façon strictement identique par les RX.

    Il existe même, bien souvent, des dégâts collatéraux sur la vessie, le colon, le rectum, l’intestin grêle alors que la source du PSA peut être fort éloignée.

    On ne dispose pas de séries comparatives RTT réelle/Séances de RTT placebos.

    Par contre, de grandes études rétrospectives ont montré que, lors de ces récidives biochimiques, la radiothérapie de sauvetage améliore la survie seulement pour 50% des patients. Serait-ce dans ce cas que les cellules néoplasiques n’étaient pas dans le champ ?

    Dans 1 cas sur 2, la maladie progresse malgré tout. Est-ce le fait d’une radiothérapie insuffisante ? Est-ce que les cellules se trouvent trop éloignées des irradiations ?

    Le raisonnement inverse, celui d’ajouter de la radiothérapie après l’échec d’un antiandrogène ne s’est pas encore posé alors même que les traitements hormonaux touchant l’organisme entier semblent plus pertinents?

    Parmi ces traitements quels sont les meilleurs ? Que dit l’AFU (C. Bastide, F. Bruyère, G. Karsenty, L. Guy, F. Rozet) ? Il met en avant les castrations chimiques, celles qui abîment les récepteurs hypophysaires à LHRH et celles qui agissent dans toutes les cellules prostatiques (Antiœstrogènes) alors que l'idéal serait de mettre en oeuvre l'apoptose.

    Dr Jean Doremieux, urologue

  • Concept de l’hormonothérapie

    Le 08 février 2017

    L’hormonothérapie consistait, autrefois, à supprimer la testostérone par une castration chirurgicale. Ce geste fut préconisé en 1941 par C. Huggins à la suite de travaux chez le chien publiés en 1939.

    Mais le même urologue de Chicago décida d’abandonner ce premier choix en 1945. Il prit, dès lors, position pour le stilboestrol, un des 25 œstrogènes artificiels disponible et sa seconde trouvaille de 1941.

    Il s’est expliqué de ce revirement en quelques mots que voici. « La castration chirurgicale induit la perte de contrôle des androgènes » Quels androgènes ? Quel contrôle ? Quel effecteur ? Trois questions difficiles.

    De nos jours, et depuis 1986, nous nous adressons à une autre sorte de castration, la castration chimique que nous dénommons, à tort à mon avis, hormonothérapie au lieu de castration chimique.

    Les questions que suscitait la déclaration de Charles Huggins persistent. Huggins avait repéré que les phosphatases acides prostatiques (PAP) remontent après castration chirurgicale (J 100-J 300).

    Cette remarque sur les secrétions androgeno-dépendantes dont les PAP sont réapparues sous la forme d’autres androgènes de suppléance.

    Dès 1945 Charles Huggins comprend que ces nouveaux androgènes n’ont plus de régulateur comme auparavant et que c’est la castration qui en est la cause. Or ce régulateur ne peut être qu’E2.

    Cette nouvelle castration depuis 1987 désorganise pour de nombreux mois les récepteurs hypophysaires de LHRH. Comment ? En injectant des leurres, les analogues de LHRH bloquent l’axe HH testiculaire.

    Ces analogues s’introduisent dans les récepteurs de l’hypophyse, interdisant aux molécules hypothalamiques de LHRH de pénétrer dans l’hypophyse qui lance la secrétion hormonale testiculaire.

    Nous avons, en outre, la possibilité d’agir pour détruire la testostérone, en utilisant, cette fois, de nouveaux leurres qui trompent les récepteurs des androgènes dans leurs fonctions.
    Ces derniers sont en difficulté de capturer la testostérone dans le sang circulant pour la transformer, à l’intérieur des cellules prostatiques, normales ou cancéreuses, en Dihydrostestostérone (DHT).

    Quels sont les effets des antiandrogènes ? Les cellules prostatiques sont totalement privées de leur véritable effecteur la DHT et ainsi de leur croissance DHT dépendante.

    Or la testostérone, par son passage dans les récepteurs des androgènes, se divise en deux fractions. La première est prise en charge par les réductases pour devenir de la DHT et favoriser la croissance.
    La seconde fraction est l’objet d’une transformation en 17 béta œstradiol par des aromatases. Cette hormone est chargée de réguler par feed-back la secrétion de testostérone. Comment le savons-nous ?

    D’abord par le cas particulier et rare du testicule féminisant. Ce dernier ne faillit pas à sa tâche de secréter de la testostérone. Et même beaucoup faute de régulateur. Cependant par un défaut génétique, il n’y a pas de récepteur des androgènes. Toutes les molécules de testostérone sont alors aromatisées en E2.

    Ce seul défaut fait d’un homme XY une femme ayant tous les attributs féminins notamment une poitrine assez volumineuse. Mais elle est stérile. Tous les éléments des canaux de Muller ne sont pas présents. Quant aux éléments des canaux de Wolff ils sont détruits. Par quoi ? Par la seule hormone circulante.

    Il existe d’autres exemples (puberté tardive du garçon, chorio-épithélioma testiculaire, Leydigome, excès d’administration de testostérone, etc.) où le cancer de la prostate n’apparait pas du fait d’E2.

    Cette hormone n’est pas que le régulateur. Elle est également le destructeur de toutes les substances et structures anormales qui produisent le cancer prostatique.

    Sous analogues le cancer est en stand-by. Sous œstrogènes le cancer est détruit, quitte à revenir sous une forme identique œstrogène dépendante.

    De là à affirmer que les cellules prostatiques « meurent ! », il me semble difficile de l’affirmer de façon péremptoire. Pourquoi ? C’est que les biopsies effectuées, après cette castration chirurgicale dans les années 40-60 montraient la persistance des cellules néoplasiques (Dans le rapport de l’AFU de 1952).

    De même dans les années 90-2010, lorsque le dosage du PSA était au nadir, les biopsies montrent la persistance des cellules néoplasiques. Les biopsies effectuées (j’en faisais) après la castration chimique dans les années 1990-2010 montrent, elles aussi, la persistance des cellules néoplasiques.

    Elles ne sont donc pas ‘mortes’. Elles sont plutôt en stand-by, prêtes à secréter du PSA dès qu’un androgène de suppléance leur parvient. C’est ce que nous constatons tous dans le CRPC : elles sont là !

    Dr Jean Doremieux

  • Et les cellules circulantes dans le sperme ?

    Le 17 février 2017

    Dès qu’un petit cancer de la prostate apparaît dans un adénome bien encapsulé ou même dans une prostate de composition normale, les cellules de ce foyer- ou de ces foyers néoplasiques- peuvent, soit être et rester accolées les unes aux autres, soit se disperser. C’est pour le moment imprévisible !
    Accolées elles sont sans danger immédiat de métastases. C’est le cancer ‘quiescent’ (sic) des anatomopathologistes un cancer prostatique bien connu depuis VON RECKLINGHAUSEN (1878) dont les affirmations sont toujours valables de nos jours. Alors là pourquoi agir opérer ou quoi ?
    Soit se détacher de leur foyer original devenant ainsi des cellules tumorales circulantes, ouvrant la possibilité d’un cancer métastasé bien connu des urologues depuis Félix GUYON et TROUSSEAU (1885). En 1965, on ne voyait que des cancers métastasés 30 par an dans ma consultation hospitalière, dont 15 n’étaient hospitalisés que pour trois circonstances : rétention, paraplégie, compression veineuse.
    Dans un premier temps, les cellules circulantes restent un certain nombre de jours dans le sperme. Le sperme, bien mieux que le sang, peut se révéler porteur de cellules circulantes en plus grand nombre.
    On le sait déjà depuis les années 50. Déjà à cette époque, les recherches de cellules cancéreuses dans le sperme avec la coloration de PAPANICOLAOU étaient fructueuses. L’école d’urologie d’ALGER avec le Pr DUCASSOU en faisait état dans un rapport de l’AFU de 1952 que chacun s’efforce d’oublier.
    L'Hématoxyline de Harris colore le noyau cellulaire. Les deux colorants OG6 et EA50 colorent le cytoplasme. Cette association de colorants permettait de dépister des cellules cancéreuses.
    Par la suite ou immédiatement, ces cellules circulantes intra-tumorales deviennent capables de franchir la capsule prostatique et de parvenir, soit dans la lymphe, soit dans le sang. Mais à quelles conditions ?
    C’est alors qu’elles peuvent trouver un sol favorable à leur multiplication selon la célèbre formule de S. PAGET du SEED AND SOIL. Autrement dit métastaser selon les capacités des enzymes protéolytiques des cellules, la semence (SEED) et selon les capacités de résistance des tissus (SOIL) abordés.
    En l’occurrence le tissu osseux, le seul qui ne puisse pas résister aux phosphatases acides et au PSA.
    La recherche et l’évaluation des cellules tumorales circulantes (CTC) dans le sang comme reflet précoce de la dissémination métastatique est encourageante pour le moment en oncologie mammaire surtout.
    Mais les captures se font dans le sang un énorme fluide de plus de 7 litres où les CTC sont dispersées. Il est probable que, dans le sperme (2 ml), les découvertes seront plus faciles, une fois les contenus du sperme 1-les spermatozoïdes et 2-, que les cellules seront séparées. Par quel procédé ? Centrifugation ?
    La recherche fondamentale a permis une meilleure compréhension de la complexité du processus qui conduit les cellules tumorales primitives à vivre en dehors de leur environnement s’implanter à distance.

    Le développement des techniques à partir du sang et les résultats discordants de leurs évaluations ont montré la nécessité de définir des protocoles reproductibles pour les études sur le sperme.
    La technique CellSearch® a su, jusqu’ici, obtenir la validation d’une autorité, permettant son utilisation comme marqueur précoce de réponse aux nouvelles thérapeutiques.
    L’apparition de la technique CellSearch® a permis d’obtenir la sensibilité et la spécificité suffisantes et de détecter les CTC en ciblant les marqueurs spécifiques dans le sang périphérique.
    Elle permet la numération et l’étude morphologique des CTC qui est largement utilisée et validée.

    Docteur Jean Doremieux

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