Succès à court terme de l’upadacitinib dans la spondylarthrite ankylosante

La spondylarthrite ankylosante (SPA) est un rhumatisme inflammatoire chronique qui se caractérise notamment par des lombalgies inflammatoires invalidantes et une réduction de la mobilité rachidienne. Le tableau clinique s’enrichit souvent d’enthésopathies et de manifestations articulaires et extra-articulaires. A long terme, s’installent des lésions structurelles irréversibles qui retentissent sur la qualité de vie et le pronostic fonctionnel, au point qu’un traitement de fond est souvent nécessaire pour limiter les dégâts.

Des mesures pharmacologiques et non pharmacologiques sont proposées. Le traitement de première intention repose sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens, mais en cas d’échec, les thérapies biologiques sont souvent appelées à la rescousse, telles que les inhibiteurs du TNF, la corticothérapie étant inefficace dans ce rhumatisme inflammatoire chronique. Il faut reconnaitre que les options pharmacologiques sont en nombre limité, d’autant que les manifestations digestives de la SPA viennent compliquer la donne. Au cours de la dernière décennie, les inhibiteurs de la voie des tyrosine-kinases dites JAK (Janus kinases) sont apparus comme une voie thérapeutique innovante pour les maladies inflammatoires à composante immunitaire. Ces médicaments ont d’ores et déjà reçu leur agrément dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la colite ulcéreuse, tout au moins dans certains pays.

Un inhibiteur sélectif de JAK1 testé dans l’essai SELECT-AXIS 1

A ce titre, l’upadacitinib qui est un inhibiteur sélectif de JAK1 est à l’étude dans des pathologies variées telles la maladie de Crohn, la dermatite atopique, le rhumatisme psoriasique et la colite ulcéreuse. Quel pourrait être l’apport de ce médicament dans la SPA ? La question mérite d’être posée, à la lueur de résultats encourageants obtenus dans quelques études de phase 2 ou 3. C’est dans ce contexte que s’inscrit l’essai intitulé SELECT-AXIS 1, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et l’acceptabilité de l’upadacitinib chez des patients atteints d’une SPA évolutive.

Il s’agit en l’occurrence d’un essai randomisé multicentrique, mené à double insu contre placebo, de phase 2/3. Le recrutement s’est fait au sein de 62 sites répartis dans 20 pays. Pour être éligibles, les patients devaient répondre aux exigences suivantes : (1) SPA confirmée et évolutive ; (2) critères de New York modifiés ; (3) absence de thérapie biologique en tant que traitement de fond dans les antécédents ; (4) réponse insuffisante à au moins anti-inflammatoires non stéroïdiens ou encore contre-indication à cette classe thérapeutique.

Deux groupes ont été constitués par tirage au sort (1 :1). L’essai doit se dérouler en 2 phases. Les résultats de la phase 1 sont les seuls à être rapportés dans l’article du New England Journal of Medicine : pendant 14 semaines, dans le groupe traité, l’upadacitinib a été administré à la dose de 15 mg/jour en prise unique, versus placebo dans l’autre groupe. Le critère de jugement principal était la réponse thérapeutique évaluée à la 14ème semaine à l’aide des critères internationaux de l’ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis 40) qui prennent notamment en compte : (1) l’appréciation globale du patient ; (2) la douleur ; (3) l’état fonctionnel ; (4) l’inflammation. Le 40 de l’ASAS40 correspond en bref à une amélioration d’au moins 40 % des principaux items. L’analyse des données a été faite dans l’intention de traiter.

Réponse favorable dans plus de 50 % des cas à 14 semaines

Entre le 30 novembre 2017 et le 15 octobre 2018, 187 patients ont été inclus dans l’étude, dont 93 dans le groupe upadacitinib et 94 dans le groupe placebo. La majorité  des patients (n = 178, dont 89 dans chaque groupe) sont allés jusqu’au terme de l’essai (21 janvier 2019).

Une réponse thérapeutique favorable a été obtenue plus fréquemment dans le groupe traité, soit 48/93 (52 %) versus 24/94 (26 %) dans le groupe placebo (p = 0,0003), soit une différence intergroupe en valeur absolue de 26 points de pourcentage (intervalle de confiance à 95 % IC 95 %, 13–40). Des évènements indésirables ont été dénombrés chez 62 % des patients du groupe traité, versus 55 % dans le groupe placebo. L’évènement indésirable le plus fréquent a été une élévation des taux de créatine phosphokinase dans le groupe upadacitinib, soit 9 %, versus 2 % dans l’autre groupe. Aucune complication majeure n’a été déplorée : infections sévères, herpès, évènement thrombo-embolique ou a fortiori décès.

L’upadacitinib à la dose de 15 mg/j est à la fois rapidement efficace et bien toléré à court terme (14 semaines) chez des patients atteints d’une SPA évolutive chez lesquels les anti-inflammatoires non stéroïdiens étaient inefficaces ou contre-indiqués. Les inhibiteurs de  JAK semblent constituer une voie pharmacologique  prometteuse dans le traitement de fond de la SPA. La deuxième phase de l’étude SELECT-AXIS 1, actuellement en cours, devrait confirmer ces résultats encourageants à long terme et concrétiser les espoirs suscités par sa première phase.

Dr Peter Stratford

Référence
Van der Heijde D et coll. : Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet 2019 ; publication avancée en ligne le 12 novembre. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32534-6

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