Taux élevés de Lp(a) et maladies cardio-vasculaires : les liens se précisent

Des études récentes ont permis de clarifier le rôle de la lipoprotéine (a), Lp(a), dans l’athérogénèse et de mieux préciser sa place par rapport à d’autres lipoprotéines. La Lp(a) est proche de la lipoprotéine de base densité (LDL), avec une liaison reliant, de façon covalente apolipoprotéine (a) et B. Le dosage de la Lp(a) nécessite un test particulier. La Lp(a) représente un facteur de risque particulier pour les maladies cardio-vasculaires athéromateuses (MCVA) telles que l’infarctus myocardique et les accidents vasculaires cérébraux, tant en prévention primaire que secondaire. Elle joue aussi un rôle dans la physiopathologie de la sténose aortique calcifiée. Ce risque est le fait d’un effet pro-coagulant et d’une action athérogénétique et pro inflammatoire en rapport avec des phospholipides oxydés liés à l’apolipoprotéine B. Approximativement, un individu sur cinq a un taux de Lp(a) élevé (> 50 mg/dL ou 125 nmol/L). Dans 75 à 95 % des cas, cette hausse est héréditaire, en rapport avec des gènes LPA encodant l’apo(a).

De nombreux essais cliniques, contrôlés avec placebo, ont testé l’hypothèse qu’une baisse de la Lp(a) était associée à une diminution du risque CV. L’utilisation d’anticorps monoclonaux de type convertase pro- protéine subtilisine/kexin 9 (PCSK-9) entraine une baisse d’environ 25 % du taux de Lp(a) et des analyses post hoc ont fait apparaitre que cette baisse était associée à une réduction plus franche du risque CV que celle liée à une simple diminution du cholestérol.

Des efforts nécessaires pour la standardisation des mesures de Lp(a)

Les taux de Lp(a) sont calculés habituellement en mg/dL, reflétant la masse des particules complètes de Lp(a) ou en nmol/L, soit en nombre de molécules d’apo(a).  Ces valeurs peuvent aussi être exprimées en mg/dL de cholestérol-apo (a). Dans certaines situations particulières (Kringel IV de type 2), il est possible de sous-estimer la concentration de Lp(a) en cas d’isoforme réduit ou, a contrario, de la surestimer en cas d’isoforme plus large. En clinique, la grande majorité des laboratoires sont en mesure d’identifier les patients à haut risque, présentant un taux > 50 mg/dL ou > 125 nmol/L mais des efforts restent nécessaires pour améliorer la cohérence des techniques utilisées et leur standardisation. Il est impératif, lors de ces dosages, de les effectuer en dehors de toute prise de médicaments connue pour modifier le taux de Lp(a). L’étude du variant génétique sur le locus Lp(a) peut fournir des informations pronostiques de même valeur que le dosage de la Lp(a) mais est de moindre utilité clinique. Il est aussi possible de soustraire le Lp(a)cholestérol du cholestérol calculé LDL.

Recommandations américaines versus européennes

Les recommandations cliniques US communes suggèrent de s’aider de la mesure de la Lp(a) en temps que facteur de risque CV complémentaire, afin de renforcer, par exemple, une prescription de statines et/ou d’aider à une prise de décision thérapeutique en prévention primaire chez des sujets âgés de 40 à 75 ans, dont le risque de MCVA est estimé vers 10 %, allant de 5,0 à 19,9 %. Il est connu que, dans de telles situations, les statines tendent à majorer modestement le taux de Lp(a), sans toutefois aggraver le risque clinique. La Lp(a) peut aussi utilement être dosée chez les patients souffrant de MCVA sans facteurs de risque traditionnels décelables. Les recommandations européennes préconisent, pour leur part, un dosage étendu de la Lp(a), une fois dans la vie, afin d’identifier les individus dont le taux dépasse 180 mg/dL, soit 430 nmol/L. L’efficacité clinique de cette mesure n’est pas démontrée, tout comme l’impact d’un éventuel traitement préventif. Dernier point, la Lp(a) est connue pour être pro thrombotique mais l’action de l’aspirine en cas de MCVA associée à la Lp(a) n’est pas élucidé et donc, en pratique clinique, le recours à l’aspirine en prise quotidienne lors d’élévation isolée de la Lp(a) n’est pas recommandé.

Essais pharmacologiques en cours

A ce jour, de fait, il n’existe aucun traitement pharmacologique approuvé visant à réduire la concentration de Lp(a) et diminuer le risque inhérent de MCVA. Les anticorps monoclonaux PCSK-9 réduisent certes la Lp(a) mais n’ont pas, actuellement, une autorisation de traitement individuel. La niacine réduit aussi, modestement, les taux de Lp(a) mais, conjointement avec une statine, est sans effet sur le risque clinique. Il est probable, suivant en cela des études génétiques, qu’une réduction notable de la Lp(a) est nécessaire pour tendre à un effet clinique significatif. De nouveaux agents thérapeutiques sont en cours d’évaluation. En 2020, un essai de phase 2 ayant inclus 286 patients souffrant d’une MCVA avec taux élevé de Lp(a), à l’aide d’un oligonucléotide anti sens ciblant le mARN de la Lp(a) a été suivi d’un abaissement de 80 % de son taux. Cette molécule, dénommée TQ J230 était injectée mensuellement par voie sous cutanée. L’essai de phase 2 a été suivi d’un essai de phase 3 auprès de 7 680 patients athéromateux et dont le taux de Lp(a) était supérieur à 70 mg/dL, les résultats étant en cours. De même, une autre molécule, dénommée olpasiran, ciblant également le mARN de la Lp(a) est, également, en cours d’évaluation.

En conclusion, il existe des preuves multiples en faveur d’une association entre taux élevé de Lp(a) et MCVA et/ou sténose aortique calcifiée, venant en sus des facteurs de risque conventionnels. Un abaissement de la Lp(a) peut en réduire le risque. A ce jour, en l’absence de stratégie prospective bien validée, la notion d’un taux élevé de Lp(a) doit amener à une prescription rapide de statines, visant, en situation de prévention primaire, à une baisse prononcée du LDL-cholestérol.

Dr Pierre Margent

Référence
Lipoprotéine (a) and Cardiovascular Diseases. H. Miksenas. JAMA Published online. July 8, 2021 3632.

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