Traitement de l’ostéoporose : l’espoir du romosozumab

Depuis leur arrivée sur le marché dans le milieu des années 90, les bisphosphonates sont considérés comme le traitement de référence de l’ostéoporose. Cette maladie qui touche particulièrement les femmes après la ménopause, est caractérisée par une fragilité osseuse et un risque accru de fracture, entraînant une surmortalité. On estime pourtant à moins de 25 % la proportion de personnes atteintes d’ostéoporose qui bénéficient d’un traitement. Le risque de complications sévères des bisphosphonates, notamment de fractures fémorales et d’ostéonécrose de la mâchoire, ont participé au recul des prescriptions de ces médicaments ces dernières années.

Une nouvelle approche thérapeutique est actuellement envisagée grâce au développement de biothérapies innovantes. La sclérotine, une protéine synthétisée par les ostéocytes qui inhibe la différenciation ostéoblastique, et donc la formation osseuse, est devenue une cible thérapeutique de l’ostéoporose au début des années 2000. Le romosozumab est un anticorps monoclonal anti-sclérotine qui a pour effet à la fois d’accroître la formation osseuse et de diminuer la résorption. Dans un essai de phase 2, le romosozumab augmentait significativement la densité minérale osseuse de femmes ménopausées traitées pendant une année.

A la suite de ces résultats prometteurs, un essai de phase 3 a été entrepris (financé par AMGEN et UCB Pharma) : « The Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis » (FRAME). Cet essai international, randomisé contrôlé en double aveugle, a comparé l’efficacité du romosozumab à celle du placebo, chez 7 180 femmes ménopausées traitées pendant 12 mois. L’essai s’est poursuivi par une 2ème phase ouverte au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu pendant une année supplémentaire du dénosumab, un autre anticorps monoclonal indiqué dans l’ostéoporose post-ménopausique.

Cet essai incluait des femmes de plus de 55 ans, avec une ostéoporose sévère (T- score hanche totale ou col du fémur entre -2,5 et -3,5), sans antécédents de fractures vertébrales ou de la hanche,toutes traitées par du calcium et de la vitamine D3 ou D2. Près de 90 % des patientes randomisées ont été au bout des 12 premiers mois de l’essai, et près de 84 % pour la 2ème phase. Les caractéristiques cliniques et démographiques étaient similaires entre les 2 groupes romosozumab et placebo.

Un risque de fracture vertébrale diminué de 73 % après un an de traitement

Après 12 mois de traitement, on notait moins de nouvelles fractures vertébrales (critère de jugement principal de l’essai, définies par une augmentation d’au moins 1 point sur une échelle de sévérité de fracture allant de 0 à 3) dans le groupe romosozumab par rapport au groupe placebo (16 [0,5 %] vs. 59 [1,8 %]).Le traitement par romosozumab était associé à un risque de nouvelle fracture vertébrale inférieur de 73 % par rapport à celui observé sous placebo (Risque relatif [RR] : 0,27 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,16–0,47 ; p<0,001). Le risque de survenue de fracture clinique (parmi les critères de jugement secondaires, définie par des fractures non vertébrale et vertébrale symptomatique) était également inférieur de 36 % dans le groupe traité par romosozumab par rapport au placebo (p=0,008).

A 24 mois, les résultats concernant le critère de jugement principal étaient similaires. Il y avait une diminution de 75 % du risque de nouvelle fracture vertébrale dans le groupe initialement traité par romosozumab par rapport au groupe placebo (RR : 0,25 ; IC à 95 % : 0,16–0,40 ; p < 0,001). En revanche, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes pour les critères de jugements secondaires.

L’essai montre également une augmentation de 13 % de la densité minérale osseuse au rachis lombaire, et de 7 % à la hanche, chez les patients traités 12 mois par romosozumab (p < 0,001 vs placebo). Cette augmentation significative s’est maintenue au cours de la 2ème phase de l’étude.

Un rapport bénéfice/risque à confirmer ?

Les évènements indésirables ont été similaires entre les 2 groupes au cours des 12 premiers mois de l’essai, à l’exception d’un cas d’ostéonécrose de la mâchoire et d’un cas de fracture fémorale atypique tous deux observés dans le groupe romosozumab. Un autre cas d’ostéonécrose de la mâchoire a été rapporté dans ce groupe au cours de la 2ème phase. L’éventualité d’un lien de causalité entre ces évènements graves et inattendus et le romosozumab est difficile à établir dans ce contexte. D’autre part, on ne sait pas quelle pourrait être la fréquence de ces évènements si le romosozumab était largement prescrit dans la population.

L’utilisation au long cours des traitements contre l’ostéoporose reste problématique, mais la progression rapide du développement du romosozumab depuis la découverte de la sclérostine jusqu’à cet essai de phase 3, témoigne de l’espoir que suscite ce nouveau traitement. De futurs essais (vs. médicament de référence) sont nécessaires avant d’adopter une nouvelle approche.

Dr Natacha Marpillat

Références
Cosman F et coll. : Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis.N Engl J Med., 2016. Publication avancée en ligne le 18 septembre. DOI:10.1056/NEJMoa1607948
Rosen CJ et coll. : Building better bones with biologics - A new approach to osteoporosis? N Engl J Med., 2016. Publication avancée en ligne le 18 septembre. DOI:10.1056/NEJMe1611863

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