Un activateur de myosine per os, futur traitement de l’insuffisance cardiaque ?

La recherche de médicaments susceptibles d’augmenter la contractilité myocardique ne date pas d’hier. En fait, elle a commencé il y a près d’un siècle, car cet effet semble pouvoir répondre aux nombreux désordres qui caractérisent l’insuffisance cardiaque chronique (ICC), qu’il s’agisse de l’activation neuro-hormonale ou du remodelage ventriculaire, a fortiori de ses manifestations cliniques les plus classiques. Les agents inotropes positifs actuels exposent à de nombreux effets indésirables qui limitent leur usage. C’est le cas de la dobutamine ou encore de la dopamine, à titre d’exemples, qui exposent à la tachycardie, l’hypotension artérielle, les troubles du rythme ou encore l’ischémie myocardique. Leur effet direct sur la contractilité myocardique est faible, voire négligeable, face à la puissance et à la diversité de leurs actions sur les récepteurs des tissus cardiaques ou vasculaires qui sont à l’origine d’une mortalité et d’une morbidité non négligeables. Dans l’ensemble, la plupart des inotropes positifs ou des médicaments améliorant la performance systolique du ventricule gauche ont une fâcheuse tendance à augmenter directement ou indirectement les concentrations intracellulaires de calcium là où ils agissent, ce qui explique au moins en partie leur acceptabilité médiocre, pour ceux qui ont atteint le stade des essais de phase III … au demeurant peu nombreux.

Une action seulement au niveau myocardique

L’omecamtivmecarbil (OMME) est un activateur sélectif de la myosine d’un genre nouveau qui semble n’agir qu’au niveau myocardique, sans sollicitation des récepteurs périphériques ou des canaux ioniques et sans interaction avec la vascularisation périphérique. Ce profil pharmacologique original a d’ores et déjà été mis à l’épreuve dans des études cliniques préliminaires qui se sont avérées encourageantes. Leur objectif a été en priorité d’étudier la pharmacocinétique de ce médicament nouveau, dans sa forme intraveineuse, puis orale, et de définir les doses minimales efficaces, tout en explorant son acceptabilité qui s’est avérée satisfaisante.

Le passage à un essai randomisé multicentrique international de phase II, mené à double insu contre placebo, était donc licite, avec deux objectifs principaux : (1) approfondir la connaissance de la pharmacocinétique de la forme orale de l’OMME ; déterminer notamment sa concentration maximale ; (2) étudier ses effets sur les fonctions et les structures cardiaques, en priorité les diamètres ventriculaires et l’éjection systolique.

Résultats encourageants de l’étude de phase II

Au total, entre le 17 mars 2014 et le 5 mars 2015, dans l’étude dite COSMIC-HF (Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure), ont été inclus 290  patients atteints d’une ICC symptomatique, provenant de 87 services spécialisés répartis dans 13 pays. La fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) devait être inférieure à 40 %. Trois groupes ont été constitués par tirage au sort : (1) doses fixes : soit 50 mg/jour en deux prises ; (2) doses variables : 50 à 100 mg/j toujours en deux prises, la posologie étant in fine déterminée par les données pharmacocinétiques ; (3) placebo. La durée du traitement a été de 20 semaines. Le groupe 1 a compté 150 participants, versus 140 dans les groupes 2 et 3.

Dans le groupe 1, la concentration maximale du médicament à la 20ème semaine a atteint en moyenne 200 ± 71 ng/ml, versus 318 ± 129 ng/ml dans le groupe 2. La comparaison intergroupe, à la 20ème semaine, plaide en faveur d’une efficacité modeste mais significative de l’OMME. Ainsi, dans le groupe 2, versus placebo, les paramètres suivants sont améliorés et les résultats sont exprimés sous la forme de différences moyennes estimées selon la méthode des moindres carrés : (1) temps d’éjection systolique : +25 ms (intervalle de confiance à 95 %, IC, 18-32, p < 0,0001) ; (2) volume d’éjection systolique : +3,6 ml (IC, 0,5-6,7, p = 0,0027 ; (3) diamètre télésystolique du VG −1,8 mm (IC, −2,9 à −0,6, p = 0,0027) ; (4) diamètre télédiastolique du VG −1,3 mm, (−2,3 à 0,3, p = 0,0128) ; (5) fréquence cardiaque – 3,0 bpm (IC, -5,1 à -0,8, p = 0,0070) ; (6) taux plasmatique de pro-NT- BNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide) : −970 pg/ml (−1672 à −268, p = 0,0069). La fréquence des évènements indésirables s’est avérée similaire dans les 3 groupes. 

Cette étude randomisée de phase II semble suffisante pour envisager le passage à un essai de phase III. L’activateur de la myosine, administré per os à des doses pharmacologiques apparemment bien tolérées, semble améliorer quelque peu la fonction systolique du VG, tout en diminuant ses diamètres. Il reste à préciser la dose optimale courante qui, pour l’instant, est guidée par la pharmacocinétique, mais une étape importante a été franchie. La suite appartient aux aléas de la recherche thérapeutique dans un domaine où les espoirs ont été souvent déçus, faute d’un mécanisme d’action pharmacologique adapté à la pathogénie complexe de l’insuffisance cardiaque chronique.

Dr Philippe Tellier

Référence
Teerlink JR et coll. : Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2016 ; publication avancée en ligne le 30 novembre. doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32049-9

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