Un anticorps anti CD3 très prometteur dans la prévention du diabète de type 1

Les progrès dans la prise en charge du diabète de type 1 ont amélioré la qualité de vie des patients et favorisé la diminution de l’incidence des complications. Chez la majorité des patients, les objectifs glycémiques ne sont toutefois pas atteints et les risques de complications ou de décès sont loin d’être éliminés.

Les auto-anticorps, cible des recherches

Chez les patients génétiquement prédisposés, le diabète de type 1 progresse sous forme asymptomatique avant que ne survienne l’hyperglycémie. L’apparition d’auto-anticorps (stade 1) précède les troubles de la régulation de la glycémie (stade 2). Au stade 2, la réponse métabolique à la charge glycémique est perturbée, mais les autres marqueurs métaboliques (comme le taux d’hémoglobine glyquée) restent normaux et l’insulinothérapie n’est pas nécessaire. Ces perturbations immunologiques et métaboliques peuvent donc permettre d’identifier les personnes à haut risque de diabète clinique, avant l’apparition du diabète. Plusieurs types d’interventions ont été menés pour tenter de retarder la destruction des cellules β chez les patients diabétiques. Jusqu’à présent, ces patients restent toutefois dépendants des apports d’insuline exogène.

Les recherches s’orientent désormais vers la mise au point de molécules qui permettraient de retarder ou même d’éviter la survenue du diabète chez les patients à risque, au stade 1 ou 2. Parmi les essais publiés, celui sur le teplizumab retient particulièrement l’attention. Le teplizumab est un anticorps anti-CD3. Un essai randomisé de phase 2 a été mené, incluant au total 76 participants parmi lesquels 55 étaient âgés de 18 ans ou moins. Les patients appartenaient à des familles de diabétiques de type 1, donc à haut risque de diabète mais non encore diabétiques eux-mêmes. Ils ont été randomisés en 2 groupes : les uns recevaient un traitement unique de 14 jours de teplizumab (n = 44), les autres un placebo (n = 32). Le critère principal était le délai entre la randomisation et un diagnostic clinique de diabète. Notons que le suivi a duré plus de 3 ans pour 75 % des participants.

Des résultats très encourageants

Au total 42 cas de diabète sont apparus (55 % des participants). Les résultats semblent très prometteurs puisqu’un diabète est diagnostiqué chez 19 patients (43 %) dans le groupe teplizumab et 23 patients (72 %) dans le groupe placebo (Hazard Ratio HR 0,41 ; intervalle de confiance à 95 % IC 0,22 à 0,78). Le bénéfice apporté par le teplizumab se manifeste aussi dans le délai médian d’apparition du diabète, puisque ce dernier est de 48,4 mois dans le groupe teplizumab et 24,4 mois dans le groupe placebo. Le taux annualisé de diagnostics de diabète est de 14,9 % par an dans le premier groupe et 35,9 % pour le second. L’effet du teplizumab semble supérieur dans la première année, avec 3 cas de diabète sur les 44 patients (7 %) versus 14 sur les 32 du groupe placebo (44 %) (HR non ajusté 0,13 ; IC 0,05 à 0,34).

Le teplizumab est toutefois associé à un nombre plus important d’effets indésirables, avec notamment une chute du taux de lymphocytes, maximale à J5, et résolue au 45ème jour chez tous les participants sauf l’un d’eux. La présence de cellules TIGIT+KLRG1+CD8+ est plus fréquente dans le groupe teplizumab que dans le groupe placebo.Un rash est observé chez 36 % des patients sous teplizumab. Quant au taux d’infections, il est identique dans les 2 groupes.

Un bénéfice plus marqué dans certains sous groupes

Notons enfin qu’une analyse en sous-groupe a été réalisée sur les données des 43 participants recevant le teplizumab. Une meilleure réponse est obtenue chez les patients HLA-DR4 positifs ou HLA-DR3 négatifs (HR 0,20 ; IC 0,09 à 0,45 et HR 0,18 ; IC 0,07 à 0,45 respectivement).

Enfin, le bénéfice du teplizumab est aussi plus important chez les patients ne présentant pas d’anticorps anti-ZnT8 (HR 0,07 ; IC 0,02 à 0,26).

Les auteurs précisent que les études pré-cliniques ont suggéré qu’une réponse auto-immune active est nécessaire pour l’action d’un anticorps monoclonal anti-CD3. Son efficacité serait donc supérieure au stade 2, ce qui se confirme dans cette étude. Cela plaiderait en faveur du développement de programmes actifs de dépistage qui permettraient d’identifier les personnes à très grand risque de progression.

Ces résultats semblent très prometteurs mais ne doivent pas occulter le fait que le nombre de personnes incluses dans l’essai est faible et le traitement administré seulement sur 2 semaines. Restent donc de nombreuses inconnues : la durée et la fréquence des traitements, les effets secondaires à long terme, l’identification des sous-groupes de patients non-répondeurs et l’évolution clinique des personnes ayant une réponse positive au traitement.

Dr Roseline Péluchon

Références
Herold K C et coll. : An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes –. N Engl J Med., 2019 ; 381(7): 603-613. doi: 10.1056/NEJMoa1902226

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