Un autre inhibiteur de Jak dans la myélofibrose

La myélofibrose (MF) est une néoplasie hématologique caractérisée par une anémie, une hématopoïèse extra-médullaire, une splénomégalie, des signes généraux. Dans 90 % des cas, les patients présentent une mutation de JAK2, CALR ou MPL, responsable d’une activation constitutive de la voie JAK/STAT. A ce jour, le ruxolitinib est le seul inhibiteur de JAK (JAK1 et JAK2) avec lequel a été démontré un bénéfice thérapeutique sur la splénomégalie ou les signes généraux des patients atteints de MF, porteurs ou non de la mutation JAK2. Le ruxolitinib peut être responsable d’une aggravation de l’anémie et de thrombopénie conduisant à une réduction de dose ou à des arrêts de traitement. Aussi y-a-t-il la place pour d’autres options.

Le momelotinib est un autre inhibiteur de JAK (JAK1 et JAK2), par voie orale, qui a aussi une action inhibitrice sur l’hepcitidine (par l’intermédiaire du récepteur 1 de l’Activine A), augmentant la disponibilité du fer pour l’érythropoïèse. L’étude rapportée ici est une phase 3 multicentrique comparant momelotinib et ruxolitinib chez des patients porteurs d’une MF, de scores IPSS (International Prognostic Scoring System) haut risque, risque intermédiaire-2, risque intermédiaire-1 symptomatique, jamais traités par inhibiteur de JAK. Ce sont des adultes dont la MF est primitive ou secondaire à une maladie de Vaquez ou à une thrombocytémie essentielle, dont la splénomégalie déborde d’au moins 5 cm le rebord costal. Les patients (n = 432) sont randomisés en double aveugle entre momelotinib 200 m/j. et ruxolitinib 20 mg x 2 /j. L’objectif principal est une réduction de la splénomégalie ≥ 35 % à la semaine 24 (spleen response rate, SRR24) évaluée par scanner ou IRM. Les objectifs secondaires sont le % de patients qui ont un SRR24 ≥ 50 %, le taux d’indépendance transfusionnelle à la semaine 24, le taux de dépendance transfusionnelle (plus de 4 CGR ou Hb < 8g/dl dans les 8 dernières semaines), le nombre de CGR transfusés/mois. Les caractéristiques démographiques sont similaires dans les 2 groupes.

Momelotinib : « non inférieur » pour la splénomégalie, moins bien pour les signes généraux et mieux pour l’anémie

Une réduction du volume splénique à plus de 35 % a été observé chez 26,5 % des patients du groupe momelotinib et dans 29 % de ceux du groupe ruxolitinib, avec une non-infériorité statistique du momelotinib par rapport au ruxolitinib. Le pourcentage de patients avec une réduction splénique de plus de 50 % est inférieur avec momelotinib (28,4 % vs 42,2 %). Une amélioration des symptômes (douleurs spléniques, sueurs nocturnes, prurit) a été plus souvent observée avec le ruxolitinib. Plus de patients sous momelotinib sont devenus transfusion-indépendants à la semaine 24 (66,5 % vs 49,3 %). Le traitement a été interrompu chez 18,6 % dans le groupe momelotinib et dans 7,4 % du groupe ruxolitinib. Des effets secondaires de grade ≥ 3 ont été observés chez 35,5 % des malades du groupe momelotinib et 43,5 % de ceux du groupe ruxolitinib, les plus fréquents étant la thrombopénie (7 %), l’anémie (5,6 %) avec le momelotinib d’une part, l’anémie (23,1 %), la neutropénie (4,6 %), la thrombopénie (4,6 %), l’HTA (4,2 %) avec le ruxolitinib d’autre part. Les nausées sont plus fréquentes sous momelotinib (15,6 % vs 3,7 %). Une neuropathie périphérique (grade 1 ou 2) a été observée chez 10,3 % des patients sous momelotinib et 1,6 % des patients du groupe ruxolitinib.

Au total, momelotinib n’est pas inférieur au ruxolitinib pour la réduction du volume splénique, mais pas pour l’amélioration symptomatique. Momelotinib améliore cependant l’anémie, en accord avec son mécanisme d’actionsur l’hepcidine. Le profil de sécurité du momelotinib montre moins d’évènements anémiques ou thrombopéniques que le ruxolitinib, les autres effets secondaires étant modérés.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Mesa RA and coll. : SIMPLIFY-1 : A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naïve patients With Myelofibrosis.
J Clin Oncol., 2017, publication avancée en ligne le 20 septembre.
DOI : https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.4418.

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