Un espoir avec l’irbesartan dans le syndrome de Marfan

Le syndrome de Marfan résulte d’une une mutation affectant plus souvent le gène FBN1. La production de fibrilline s’en trouve diminuée avec pour conséquence de conférer un surplus d’élasticité délétère au sein des tissus conjonctifs de l’organisme. Les complications cardiovasculaires sont au rendez-vous, notamment sous la forme d’une dilatation de la racine aortique mais aussi d’un risque élevé de rupture ou de dissection de cette grosse artère. Elles sont d’ailleurs la principale cause de mortalité et de morbidité associées au syndrome de Marfan. Les β-bloquants freineraient la dilatation aortique.

Dans les modèles expérimentaux de la maladie, il semble que les antagonistes du récepteur de type 1 de l’angiotensine II (ARA-II) soient à même d’interférer avec des voies de signalisation qui contribuent très probablement à la pathogénie des complications du syndrome de Marfan.

Quelques études d’observation vont dans ce sens, mais des essais contrôlés comparant le losartan aux bêta-bloquants ou un placebo se sont avérés peu concluants. Un autre ARA-II, l’irbesartan aurait un profil pharmacocinétique plus avantageux que le losartan grâce à une biodisponibilité supérieure et une demi-vie d’élimination biologique plus longue, ce qui lui confère d’ailleurs un effet antihypertenseur plus puissant. De là à lui assurer une efficacité dans la prévention de la dilatation aortique au cours du syndrome de Marfan, ce n’était pas évident.

Diminution de la dilatation aortique

Un essai randomisé, mené à double insu contre placebo, s’imposait dans lequel ont été inclus 192 patients, âgés de 6 à 40 ans (dont 52 % de femmes), tous atteints d’un syndrome de Marfan confirmé. Il s’agit en l’occurrence d’une étude multicentrique britannique. Tous les participants ont reçu dans un premier temps 75 mg/l du médicament au cours d’une phase ouverte préliminaire qui s’est terminée par un tirage au sort et la constitution de 2 groupes : (1) irbesartan (150 mg/j au début jusqu’à 300 mg/j en fonction de la tolérance) (n = 104) ; (2) placebo (n = 88).

Le diamètre aortique a été mesuré par échocardiographie à l’état basal puis tous les ans. Les mesures ont été effectuées au sein d’un laboratoire central, en l’absence de toute information sur le traitement reçu. Le critère de jugement principal était la vitesse de la dilatation aortique.

L’âge médian au moment du recrutement était de 18 ans (écart interquartile 12-28), la pression artérielle moyenne était de 110/65 mmg. Plus d’un participant sur deux (56 %) prenait un bêta-bloquant et le suivi a été de 5 ans.

Dans le groupe traité, le diamètre de la racine aortique a été estimé, à l’état basal, à 35,4 ± 5,8 mm, versus 35,4 ± 5,5 mm dans le groupe placebo. La progression de la dilatation aortique (en mm/année) a été de 0,53 (intervalle de confiance à 95 % IC 95 %, 0,39 à 0,67) dans le groupe irbesartan, versus 0,74 mm (0,60 à 0,89) dans le groupe placebo, soit une différence en valeur absolue de – 0,22 (–0,41 à –0,02, p=0,030). La vitesse de changement du score Z aortique a été également réduite sous l’effet de l’irbesartan (différence en moyenne –0,10 par an, IC 95 % –0,19 à –0,01, p=0,035). L’irbesartan a été bien toléré et la fréquence des évènements indésirables a d’ailleurs été voisine dans les 2 groupes.

Cet essai randomisé de grande envergure montre que la prise régulière d’un ARA-II, en l’occurrence l’irbesartan, sur le long terme est clairement associée à une réduction de la dilatation aortique chez les enfants et les adultes jeunes atteints d’un syndrome de Marfan. Un tel effet permet d’espérer une amélioration du pronostic cardiovasculaire à long terme, ce qui reste à démontrer.

Dr Peter Stratford

Référence
Mullen M et coll. : Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet 2019 ; publication avancée en ligne le 10 décembre. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32518-8

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