Cancer du côlon : quand faire un test génétique ?

Près d’un quart des cancers du côlon-rectum (KCR) sont familiaux. Les sujets porteurs de certaines mutations génétiques ont un risque accru de développer des KCR et d’autres tumeurs. La connaissance de ces mutations permet de conseiller le malade qui en est atteint et ses proches. Les progrès du séquençage ont révolutionné la prévention des KCR et les auteurs indiquent la conduite à tenir pour identifier les patients devant faire l’objet de tests génétiques (TG).

Classiquement, les TG étaient réservés aux patients présentant les critères cliniques d’un cancer héréditaire particulier et on ne testait que quelques gènes pour un coût élevé, sans tenir compte de la pénétrance (proportion d’individus possédant un génotype donné exprimant le phénotype correspondant). La tendance actuelle est de multiplier les gènes testés, dans le but de découvrir des mutations que le phénotype et les antécédents familiaux ne permettaient pas de soupçonner.

Le syndrome de Lynch qui est à l’origine d’environ 3 % des KCR, surtout avant 50 ans, est lié à des mutations sur les chromosomes 2, 3 et 7. Il prédispose, non seulement aux KCR, mais aussi à des cancers de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac, etc. La recherche de la mutation délétère doit être faite chez le cas index et proposée aux apparentés du 1er degré ; à cet effet le modèle de prédiction PREMM5 permet de dépister des porteurs de mutations avant l’apparition, d’un KCR.

Syndrome de Lynch mais pas seulement

L’association d’un syndrome de Lynch à un KCR se caractérise par la découverte d’une anomalie moléculaire, l’instabilité micro-satellitaire (MSI) ; la MSI peut aussi être reconnue par immuno-histochimie (anticorps spécifiques du gène MMR), les 2 méthodes étant complémentaires. Tous les patients avec un KCR survenus avant 70 ans devraient bénéficier de ces 2 approches MSI et, en cas de mutation MMR ou BRAF, une consultation génétique en vue de trouver des cas familiaux devrait être entreprise.

Toutefois, les TG connaissent une limite du fait des « variantes de signification incertaine », qui peuvent atteindre 40 % des cas dans certaines populations.

Autant dire que des questions restent en suspens sur l’opportunité d’un échantillon multi-gènes dans une stratégie de dépistage, qui serait réservée à quelques individus particulièrement menacés de KCR héréditaire.

Les sujets ayant des antécédents, non seulement de polypose familiale, mais aussi d’adénome volumineux à risque de transformation maligne ou d’adénomes multiples doivent aussi consulter un généticien.

Au total, le dépistage génétique a l’avantage d’identifier des sujets à risque, qui auraient échappé à la détection purement « phénotypique ».

Dr Jean-Fred Warlin

Références
Ballester V et Cruz-Correa M. : How and when to consider genetic testing for colon cancer ? Gastroenterology 2018; 155: 955-959

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