Un nouvel anticorps monoclonal pour traiter l’asthme

Au moins 15 % des patients atteints d'asthme sont mal contrôlés sous traitement par corticoïdes inhalés et bronchodilatateurs à action prolongée. Et même après avoir optimisé la technique d'inhalation et l’observance thérapeutique, un pourcentage important de malades continue d'être instable, avec des exacerbations fréquentes.

Au cours des dernières décennies, la recherche a permis de mieux comprendre les mécanismes biologiques complexes de l'inflammation des voies respiratoires et a conduit au développement de plusieurs traitements de l’asthme à base d'anticorps monoclonaux. On connaît les anticorps monoclonaux anti-IgE (omalizumab) mis sur le marché depuis quelques temps. D’autres anticorps sont développés (en phase III ou prêt au lancement) comme ceux contre l'interleukine-13 (tralokinumab), l'interleukine-5 (mépolizumab et reslizumab) et les sous-unités alpha des récepteurs de l'interleukine-4 et de l'interleukine-5 (dupilumab et benralizumab). Ces produits biologiques sont dirigés contre des cibles situés en aval dans la cascade inflammatoire.

Tout dernièrement, dans la presse médicale et durant le dernier Congrès européen de pneumologie, une équipe a rapporté les résultats d'une étude de phase II sur le tezepelumab, un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l'action de la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP), une cytokine dont les effets sur la maturation des lymphocytes par activation des cellules présentatrices d'antigène paraissent se situer en amont des agents mentionnés précédemment.

Il s’agit d’un essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé contre placebo. Il a inclus des adultes souffrant d'asthme mal contrôlé, malgré l'utilisation combinée de bronchodilatateurs à action prolongée et de glucocorticoïdes inhalés à doses moyennes à élevées. Trois doses de tezepelumab ont été évaluées, sur une période de traitement de 52 semaines. Le critère de jugement principal a été le taux annualisé d'exacerbations de l'asthme (événements par patient-année) à la semaine 52.

Beaucoup moins d’exacerbations

Le tezepelumab, à une dose de 70 mg toutes les 4 semaines (dose faible, 145 patients), 210 mg toutes les 4 semaines (dose moyenne, 145 patients) et 280 mg toutes les 2 semaines (dose élevée, 146 patients) a conduit à un taux d'exacerbations annualisé à la semaine 52 de 0,26, 0,19 et 0,22, respectivement, comparativement à un taux de 0,67 dans le groupe placebo (148 patients). Ainsi, les taux d'exacerbations dans les groupes respectifs de tezepelumab étaient inférieurs de 61 %, 71 % et 66 % à ceux du groupe contrôle (p<0,001 pour toutes les comparaisons). Des résultats similaires ont été observés chez les patients quelle que soit l’éosinophilie sanguine à l’inclusion. Le VEMS pré-broncodilatateur de la semaine 52 était plus élevé dans tous les groupes tezepelumab par rapport à celui du groupe témoin (différence=0,12 litre avec la faible dose [p=0,01], 0,11 litre avec la dose moyenne [p=0,02] et 0,15 litre avec la dose élevée [p=0,002]). En outre, les niveaux de marqueurs biologiques, reflet de l'inflammation dans l'asthme, étaient également diminués dans les groupes sous traitement (nombre d'éosinophiles sanguins et  fraction d'oxyde nitrique exhalé [FENO]).

Concernant le profil de sécurité, 2 patients dans le groupe à dose moyenne, 3 dans le groupe à dose élevée et 1 dans le groupe placebo ont abandonné l'essai en raison d'événements indésirables (différences non significatives). Un patient du groupe de tezepelumab à faible dose est décédé 8 semaines après la fin de la période de traitement du fait d'un événement indésirable grave lié au traitement (pneumonie et accident vasculaire cérébral).

L’éditorial (1) qui accompagne cet article juge le tezepelumab comme un agent immunomodulateur très prometteur dans le traitement de l'asthme persistant non contrôlé. Toutefois, le ciblage des cytokines en amont recèle probablement quelques inconvénients. Bien que le profil de sécurité du tezepelumab dans cette étude soit rassurant, que le nombre de personnes à risque est faible et la période de traitement courte, inhiber l'action de TSLP, dont le rôle dans la défense contre les infections est probable, peut être risqué. La confirmation de la sécurité du tezepelumab devrait donc être une priorité dans les essais futurs.

Dr B. Jourdain

Références
Corren J. et coll. :Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma N Engl J Med 2017 ; 377 : 936-946. DOI: 10.1056/NEJMoa1704064
Et d’après la communication orale de la session du 12 septembre 2017 Late Breaking Studies in asthma and COPD : “Efficacy and Safety of Tezepelumab in Adults with Severe Asthma : A Randomized phase 2 Study”. ERS International Congress, Milan, 9-13 septembre 2017.
(1) Bel E. Moving Upstream — Anti-TSLP in Persistent Uncontrolled Asthma
N Engl J Med 2017 ; 377 : 989-990.

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