Chirurgie pour les tumeurs neuroendocrines du grêle de stade IV : quel bénéfice ?

Les tumeurs neuroendocrines du grêle (TNE-G) ont une évolution clinique indolente ; elles   sont souvent diagnostiquées à un stade tardif (stade) IV, avec déjà présence de métastases, notamment hépatiques. A un stade plus précoce, de I à III, l’attitude thérapeutique habituelle consiste en la résection chirurgicale de la tumeur primitive couplée à une lymphadenectomie régionale. Au stade IV, un acte chirurgical ne peut être que palliatif mais nombre de patients se plaignent d’une imprégnation hormonale excessive (flushes et diarrhées) et/ou présentent une symptomatologie liée à la tumeur, aux métastases lymphatiques et à la fibrose associée (douleurs abdominales, obstruction intestinale, défaut de vascularisation…), qui amènent à intervenir chirurgicalement. Chez les patients en stade IV asymptomatiques, une chirurgie locorégionale prophylactique peut aussi être envisagée afin de prévenir une occlusion, une ischémie intestinale, une perforation tumorale ou encore un saignement digestif. Il n’existe pas, à ce jour, d’étude comparative portant sur la survie, l’évolution des symptômes, la qualité de vie entre chirurgie prophylactique précoce et chirurgie retardée, seulement en cas de nécessité ou non, dans les TNE-G évoluées, en stade IV.

Etude sur 363 patients

Un travail a été mené chez les patients admis pour TNE-G à l’Hôpital Universitaire d’Uppsala (Suède) entre le 1er Janvier 1985 et le 31 Décembre 2015.Tous avaient eu un diagnostic de TNE-G posé par examen histopathologique ; ils étaient porteurs de métastases à distance mais indemnes de symptomatologie abdominale. Les critères d’exclusion portaient sur les tumeurs de stade III, celles avec données incomplètes ou pour lesquelles la chirurgie était contre indiquée du fait d’un état général trop dégradé ou l’inaccessibilité chirurgicale. Le suivi des patients a été assuré, jusqu’au décès ou au 3 Mai 2016, grâce à un Registre National qui recense plus de 99 % des soins de santé effectués en Suède. L’approche thérapeutique, chirurgicale ou médicale, était décidée, pour chaque malade de façon multidisciplinaire en fonction de l’expertise clinique des praticiens. Deux groupes ont été individualisés parmi les 363 patients inclus, ceux ayant bénéficié d’un acte chirurgical prophylactique, couplé à un traitement oncologique, dans les 6 mois suivant le diagnostic (n = 161) et ceux n’ayant pas eu de chirurgie précoce (n = 202), recevant eux aussi un traitement médical qui pouvait comporter un analogue de la somatostatine, de l’interféron alpha ou un traitement dirigé spécifiquement sur les métastases hépatiques. Plusieurs covariables ont été notifiées : âge, sexe, année du diagnostic, index Charlson de comorbidité, présence de signes carcinoïdes cardiaques ou généraux, importance des métastases hépatiques et autres, index de prolifération Ki67, taux urinaire d’acide 5- hydroxy indolacétique (5-HIAA). Les données d’imagerie ont été acquises par tomodensitométrie abdominale et / ou échographie abdominale. L’apport éventuel d’un octréoscan et de la tomographie d’émission aux positons par Gallium 68 n’a pas été retenu dans l’analyse de par le faible nombre de patients ayant, au départ, bénéficié de ces techniques d’examen. Les paramètres étudiés ont été la survie globale, la durée d’hospitalisation, la morbi mortalité péri opératoire et le taux de ré hospitalisations après établissement d’un score de propension entre les 2 groupes.

Sur un total, durant la période étudiée, de 820 patients porteurs de TNE-G, 363 (173 - 47,7 % - femmes) remplissaient les critères d’inclusion. L’âge moyen, au moment du diagnostic, se situait à 62,4 (DS 11,1) ans. La médiane de survie est de 5 ,4 ans, avec des écarts de 0 à 31 ans. Dans le sous-groupe sans chirurgie d’emblée, les patients étaient globalement plus vieux, avec une maladie à un stade plus avancé, avec davantage de métastases hépatiques ou extra hépatiques, de cœurs carcinoïdes et un taux de 5- HIAA plus élevé. Parmi eux, 113 n’ont jamais été opérés et les 89 autres ont bénéficié secondairement d’une intervention, 32 pour douleurs abdominales, obstruction et/ ou ischémie intestinale et 57 sans indication particulière signalée. La morbidité au 30e  jour postopératoire, est de 1 % (n = 2) et la mortalité de 0,5 % (n = 1) vs celles observées dans le groupe avec chirurgie prophylactique (morbidité : 4,3 %, n = 7 ; mortalité nulle). La médiane de survie globale a été calculée à 9,5 ans (intervalle : 7,5- 11,6) dans le groupe avec chirurgie prophylactique face à 5,3 ans (4,1- 6,6) dans l’autre, soit un Hazard Ratio (HR) à 1,38 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 1,08- 1,76 ; p = 0,01).

Pas de différence de survie entre ceux opérés d’emblée ou secondairement

Après application du score de propension et constitution de 2 sous-groupes de 91 patients chacun, on n’a pu toutefois retrouver de différence notable entre les 2 sous populations. La survie globale est similaire, s’établissant à 7,9 (5,1- 10,7) ans vs 7,6 (5,8- 9,5) ans, soit un HR à 0,98 (IC 0,70- 1,37). La survie spécifiquement liée au cancer est de 7,7 (4,5- 10,8) ans face à 7,6 (5,6- 9,7) ans, soit un HR à 0,99 (IC : 0,71- 1,40). Il n’est pas décelé non plus de différence dans la mortalité à 30 jours, dans la morbidité péri-opératoire, dans la durée d’hospitalisation globale ou dans celle spécifiquement liée à la tumeur.

Par contre est noté, en cas de chirurgie loco-régionale prophylactique, un nombre plus élevé de réinterventions (13, soit 14,3 % vs 3, soit 3,3 % dans l’autre groupe), en rapport avec une occlusion intestinale (p < 0,001). Il y a eu aussi plus de traitements dirigés contre les métastases hépatiques (22, soit 24,2 % face à 10, 11,0 %).

Ce travail démontre qu’il n’existe aucun bénéfice, en termes de survie, après établissement d’un score de propension, entre chirurgie précoce à visée prophylactique ou non dans les TNE-G en stade IV, ni en termes de morbimortalité péri-opératoire ou dans la durée d’hospitalisation spécifiquement liée à la symptomatologie tumorale. Les reprises chirurgicales pour occlusion (par adhérences intestinales ou fibrose mésentérique) sont par contre plus fréquentes dans le premier groupe. Ces résultats vont contre les recommandations, souvent établies à partir d’études rétrospectives, qui suggèrent un bénéfice possible en cas de chirurgie locorégionale d’emblée dans les TNE-G de stade IV. Une des limites du présent travail tient à l’absence de stadification des ganglions lymphatiques et de l’état du mésentère, seule l’existence d’une carcinose péritonéale ayant été notée dans les observations. Il a pu exister des facteurs confondants passés inaperçus. L’appariement a pu être incomplet. En dernier lieu, il a s’agit d’une étude mono centrique, en soins tertiaires.

En conclusion, la chirurgie loco régionale reste indiquée dans les TNE-G quand une résection radicale apparaît possible ou en présence d’une symptomatologie tumorale bruyante.  Dans le cas contraire, cette attitude apparait très discutable car n’amenant aucun gain en termes de survie et pouvant même entrainer plus de réinterventions pour occlusion postopératoires. A l’heure des traitements personnalisés systémiques et/ ou dirigés contre les métastases hépatiques, les diverses attitudes chirurgicales doivent être discutées au cas par cas et intégrées dans une approche thérapeutique optimale multidisciplinaire des TNE-G de stade IV. Un essai clinique randomisé prospectif reste à venir pour clarifier la place d’un acte chirurgical locorégional à visée prophylactique et ainsi donner plus de poids aux recommandations cliniques actuelles.

Dr Pierre Margent

Références
Daskalaksi K et coll. : Association of a Prophylactic Surgical Approach to Stage IV Small Intestinal Neuroendocrine Tumors with Survival. JAMA Oncol, 2017 ; publication avancée en ligne le 19 octobre.

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