Un nouveau traitement prometteur pour la maladie de Wilson

La maladie de Wilson est caractérisée par une accumulation de cuivre dans le foie, le cerveau, l’œil et d’autres tissus, aboutissant à une cirrhose et un syndrome extra-pyramidal dû à des lésions des noyaux gris centraux. Cette surcharge en cuivre est liée à une mutation du gène de la protéine ATP7B qui, normalement, transporte le cuivre du foie dans la bile. Un déficit de la protéine conduit à une accumulation de cuivre dans le foie, puis dans le sang, le cerveau et d’autres organes. Les traitements actuels sont essentiellement les chélateurs du cuivre (pénicillamine et trientine) qui augmentent l’excrétion urinaire du cuivre,  et les sels de zinc, qui capturent le cuivre dans l’intestin et augmentent son excrétion fécale.

 Ces traitements ont plusieurs inconvénients : ils agissent lentement sur les symptômes (plusieurs mois ou parfois années), ils peuvent paradoxalement aggraver les signes neurologiques et ils ont des effets indésirables parfois sérieux. D’où l’intérêt d’une nouvelle molécule, le bis-choline tétrathiomolybdate ou WTX101. Celui-ci agit par deux mécanismes différents des agents précédents : il capture le cuivre en excès dans les hépatocytes et augmente son excrétion biliaire, et, par ailleurs, forme un complexe avec le cuivre libre du plasma (le cuivre non lié à sa protéine de liaison physiologique, la céruloplasmine) et l’albumine. Or c’est précisément ce cuivre non lié à la céruloplasmine (NCC, non cerulopasmin copper) qui est toxique pour les tissus.

Soixante-dix pour cent de patients répondeurs

Dans cette étude, 28 patients atteints de maladie de Wilson ont été traités par le WTX101 à la dose de 15 à 60 mg/j (en une fois) pendant 6 mois(1). La dose a été ajustée pendant les 4 à 8 premières semaines en fonction de la diminution de la concentration plasmatique du NCC. À 6 mois, 20 des 28 patients (soit 70 %) ont été considérés comme répondeurs au traitement, soit en raison d’une diminution ou d’un maintien de la concentration du NCC dans les limites de la normale (16 patients), soit en raison d’une diminution d’au moins 25 % de cette concentration (4 patients). Aucun cas d’aggravation des signes neurologiques n’a été observé. Les tests hépatiques sont restés stables, sauf chez 11 patients chez qui une augmentation réversible des transaminases ou de la gamma-GT a été notée.

Des effets indésirables considérés comme sérieux ont été observés chez 7 patients. Il s’agissait de troubles psychiques (6 événements chez 4 patients) à type d’accès maniaque ou de trouble de la personnalité, de troubles de la marche (un cas), d’élévations marquées des transaminases qui ont régressé à l’arrêt du traitement dans 3 cas, et de détérioration neurologique chez un patient, probablement liée à la progression de la maladie malgré le traitement.

Les auteurs concluent que le WTX101 est efficace et bien toléré chez les patients atteints de maladie de Wilson. Son mécanisme d’action est original et différent de celui des molécules actuellement utilisées. A noter que des essais antérieurs avec une molécule voisine, le tetrathiomolybdate d’ammonium, avaient montré que cette drogue était également efficace mais elle a dû être abandonnée en raison de son instabilité. C’est l’addition de choline qui confère sa stabilité au WTX101 et en fait donc un traitement prometteur de cette grave maladie génétique.

Pr Serge Erlinger

Référence
Weiss KH et coll. : Bis-choline tetrathiomolybdate in patients with Wilson's disease: an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol., 2017 ; publication avancée en ligne le 5 octobre. DOI 10.1016/s2468-1253(17)30293-5

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