Des approches plus ou moins agressives pour le traitement initial du myélome

Le standard de traitement initial du myélome du sujet de moins de 70 ans repose aux USA sur une induction suivie d’une intensification avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH) et d’un traitement d’entretien. La plupart des patients vont quand-même être victimes d’une progression de leur maladie et une voie d’amélioration passe par une 2ème ACSH ou un traitement de consolidation après ACSH.

Les auteurs rapportent un essai de phase III qui compare 3 bras : double ACSH, simple ACSH suivie d’une consolidation par 4 cures de bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone, simple ACSH. Tous les patients reçoivent ensuite un entretien par lénalidomide (Len). Les patients ont reçu un protocole de réduction tumorale, une intensification par melphalan haute dose (200mg/m2) et infusion de CSH (au moins 2 millions de cellules CD34/kg). Après récupération (60 à 120 jours), les patients sont randomisés entre une seconde ACSH conditionnée par melphalan 200 ou une consolidation par 4 cures de 21 jours associant bortézomib 1,3 mg/m2 J1 J4 J8 J11, Len 15 mg J1 à J14, dexaméthasone 40 mg J1 J8 J15. Dans tous les cas les patients reçoivent  pendant 3 ans en entretien Len 10 mg/jour pendant 3 mois puis 15 mg/jour.

L’étude porte sur 758 patients. Avant l’inclusion 73 % ont reçu un traitement de réduction tumorale avec un triplet (bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone chez 55 %, bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone chez 14 %). Au moment de l’inclusion 91 % étaient en réponse au moins partielle, 47 % en très bonne réponse partielle (TBRP) ou mieux, 18 % en réponse complète (RC) ;  29 % des patients étaient considérés comme à haut risque cytogénétique.

1 ou 2 autogreffes ? Quelle consolidation ? Quel entretien ?

A 38 mois, le taux de survie sans progression (SSP) est estimé à 58,5 % en cas de double ACSH + entretien, 57,8 % avec la simple ACSH + consolidation+ entretien, 53,9 % pour la simple ACSH + entretien. Les survies globales estimées à 38 mois sont respectivement de 81,8 %, 85,4 %, 83,7 %. L’incidence cumulative de progression à 38 mois est respectivement de 39,8 %, 41 %, 45,6 % pour chacun des 3 bras. Une évaluation de la réponse à 1 an montre que respectivement 79,7 %, 82,3 %, 76 % des patients qui n’ont pas eu de progression de leur maladie sont en TBRC ou mieux. La mortalité à 38 mois a été de 4, 3 et 1 patient. Pendant les 38 mois, les taux de toxicités de grade supérieur ou égal à 3 sont respectivement de 49 %, 47 %, 48 %. Les pourcentages de patients ayant présenté une complication infectieuse bactérienne, virale, fungique sont de 46 %, 37 %, 37 %, avec davantage d’infections au cours de la première année dans le groupe double ACSH, sans que cela se traduise par un excès de mortalité. Des néoplasies secondaires ont été observées chez 41 patients avec une incidence cumulative à 38 mois de 5,6 %, 5,7 %, 4,1 %,  Ce sont surtout des leucémies. Les survies sans évènement à 38 mois sont semblables dans les 3 bras (54,6 %, 55,8 %, 51,7 %).

Au total, un traitement initial d’induction + intensification par melphalan haute dose + entretien par len, et ACSH + entretien par len produisent des taux de SSP et de survie globale à 38 mois (respectivement 53,9 % et 83,7 %)  semblables à ceux obtenus avec des approches plus intensives. Bien que les toxicités de grade au moins à 3 soient aussi fréquentes dans les 3 groupes, un nombre plus élevé d’infections est observé la 1ère année dans le groupe double autogreffe, sans que cela entraîne un excès de mortalité.

Les résultats de cet essai contrastent avec ceux d’autres essais évaluant des traitements post-ACSH dans le myélome, qui montrent une SSP à 3 ans meilleure avec une double ACSH (73 % vs 60 %) et avec une consolidation par 2 cures de bortézomib-len-dexaméthasone versus pas de consolidation (65 % vs 60 %). Chez les patients à haut risque cytogénétique, il existe un bénéfice à la double autogreffe  en SSP à 3 ans (65 % vs 41 %) et en survie à 3 ans (89 % vs 85 %). Le risque de néoplasie secondaire (5,6 %, 5,7 %, 4,1 %) est semblable dans les 3 bras de cet essai.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Stadtmauer EAet coll : Autologous Transplantation, Consolidation and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma.
J Clin Oncol., 2019 ; publication avancée en ligne le 17 janvier. https://doi.org/10.1200/JCO.18.00685

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