La décitabine mieux que l’azacitidine dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) de faible risque (risque faible et risque intermédiaire 1 de l’IPSS) sont hétérogènes, avec une survie à 4 ans allant de 65 % pour les cas favorables à 7 % pour les cas défavorables. La plupart des stratégies se sont attachées à réduire les besoins transfusionnels. Les agents hypométhylant (AHM) ont montré une efficacité sur la survie et la survie sans progression (SSP) dans les SMD de haut risque. Plusieurs études ont suggéré que des doses réduites d’AHM, par rapport à celles utilisées en standard, pourraient être bénéfiques chez les patients ayant un SMD de faible risque.

A cet égard, une étude a inclus 113 patients adultes atteints de SMD de faible risque IPSS, de risque intermédiaire 1 ou bien de leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC), n’ayant pas antérieurement reçu d’AHM. Les malades ont été randomisés en 2 groupes. Le groupe décitabine a reçu 20 mg/m2 IV en 1 h de J1 à J3 ; le groupe azacitidine a reçu 75 mg/m2 IV en 1 h ou en sous-cutané de J1 à J3. Les cures ont été renouvelées toutes les 4 semaines. Des réductions de doses ont été permises selon la toxicité hématologique. Les patients répondeurs devaient poursuivre le traitement de façon indéfinie.

Au total, 73 malades ont été traités par décitabine et 40 par l’azacitidine, le déséquilibre venant du fait que la randomisation a été adaptée selon la réponse après 2 cycles de traitement, une meilleure réponse à la décitabine ayant orienté la randomisation vers ce bras. L’âge médian au diagnostic était de 70 ans. Le délai médian entre le diagnostic et la mise en traitement a été de 6 semaines pour la décitabine et de 4 semaines pour l’azacitidine. La majorité des patients avaient  un SMD, 18 % un SMD post-chimiothérapie, 5 % un syndrome frontière SMD/SMP, 15 % une LMMC. La moitié des malades avaient 2 ou 3 cytopénies ; 53 % étaient transfusion-dépendants ; 90 % avaient une cytogénétique de risque IPSS faible ou intermédiaire. Un séquençage NGS, effectué pour 103 patients, a montré au moins une mutation chez 63 % d’entre eux. Les mutations les plus fréquentes intéressaient TET2 (34 %), SF3B1 (19 %), RUNX1 (15 %), ASXL1 (14 %) et SRSF2 (12 %).

Plus de réponses, plus d’indépendances transfusionnelles

Au total, 96 % des patients ont reçu au moins 2 cycles d’AHM et étaient évaluables. Le taux global de réponses pour l’entière cohorte a été de 62 % et 25 % des malades sont devenus transfusion-indépendants. La réponse, après 2 cycles de traitement, a été de 60 % avec la décitabine et de 38 % avec l’azacitidine. Le taux de réponse globale a été de 70 % avec la décitabine et de 49 % avec l’azacitidine. Les taux de réponse complète étaient identiques avec la décitabine ou l’azacitidine (37 % contre 36 %). Les taux d’amélioration hématologique ont été de 24 % avec la décitabine et de 8 % avec l’azacitidine. Le délai d’obtention de la meilleure réponse a été de 2 mois. Les patients ont reçu une médiane de 9 cycles de traitement. La durée médiane de réponse a été de 18  mois dans les 2 groupes. Parmi les patients transfusion-dépendants, 32 % sont devenus indépendants dans le groupe décitabine et 16 % dans le groupe azacitidine ; 18 % des patients ont obtenu une réponse cytogénétique complète et une réponse cytogénétique au moins partielle a été obtenue chez  61 % des malades du groupe décitabine et chez 25 % de ceux du groupe azacitidine. Tous les malades qui avaient une blastose médullaire > 5 % ont répondu à la décitabine versus 36 % à l’azacitidine, avec des taux de réponse complète de 57 % versus 18 %. En revanche, il n’y a pas eu de différence de réponse chez  les patients ayant une blastose médullaire <5 %. Aucune des mutations détectées n’a permis de prédire la réponse, mais il faut souligner que les effectifs étaient faibles. La survie sans événement a été de 20 mois pour le groupe décitabine et de 13 mois pour le groupe azacitidine, la médiane de survie n’étant pas atteinte dans les deux groupes.

Au total, le traitement par AHM à faible dose est efficace dans les SMD de faible risque, apportant un bénéfice chez plus de la moitié des patients, avec une réponse complète dans un tiers des cas. La décitabine apparaît supérieure à l’azacitidine, surtout chez les patients ayant plus de 5 % de blastes médullaires, avec un meilleur taux de réponse global (70 % versus 49 %), une indépendance transfusionnelle plus fréquente (32 % versus 16 %), un meilleur taux de réponse cytogénétique (61 % versus 25 %).

Toutefois, il faut noter que, dans cette étude, les 2 médicaments n’ont pas été utilisés à des doses équivalentes. La décitabine a été employée aux deux tiers de la dose standard et l’azacitidine à 45 % de la dose standard, ce qui peut expliquer sa moindre performance. Cependant, cette action précoce des AHM à faible dose ne préjuge pas de l’efficacité à plus long terme, du devenir des patients, de leur survie ou de leur qualité de vie, par comparaison avec une intervention différée lorsque l’évolution se fait vers un SMD de haut risque.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Jabbour E et coll : Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN. Blood 2017 ; 130 : 1514-1522.

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