Du GLP1 plein les yeux, le futur traitement préventif de la rétinopathie diabétique ?

Bien que l’essentiel du travail rapporté, publié par une équipe espagnole, repose sur une expérimentation animale, il nous a paru intéressant de signaler les résultats montrant les effets bénéfiques sur la rétinopathie du GLP1 (Glucagon Like Peptide de type I, à l’origine de progrès thérapeutiques pour la prise en charge du diabétique de type 2) chez la souris diabétique db/db.
On sait que la rétinopathie diabétique relève à la fois d'un processus microvasculaire mais aussi d'une atteinte neurodégénérative de la rétine qui peut précéder l'atteinte microvasculaire. L’hypothèse était de tester l’effet protecteur du GLP1 sur ce processus.

Expérimentation chez la souris

Préalablement à l’étude interventionnelle chez la souris, a été réalisée une mesure de la concentration de DPP4 (l'enzyme qui dégrade le GLP1) dans l’humeur vitrée de 8 diabétiques (type 2) (à l'occasion d’une vitrectomie pour rétinopathie diabétique proliférante) et de 8 témoins appariés (vitrectomie pour autre raison que le diabète). Des prélèvements de rétine ont aussi servi de support à l’étude. Ils proviennent de sujets décédés correspondant à 8 sujets diabétiques et 8 sujets non diabétiques appariés. Les diabétiques décédés avaient eu un examen du fond d'œil dans les 12 mois précédant leur décès. Ils n'avaient reçu aucun traitement local (corticoïde ou anti-VEGF) dans les 6 mois précédents. Ces prélèvements ont fait l'objet d'étude in vitro (extraction ARN et RT PCR quantitative)
En parallèle, les mêmes mesures ont été réalisées chez les souris diabétiques et des souris non diabétiques.
Ces données confirment la présence de DPP4 au niveau de l'humeur vitrée (100 fois moins que dans le plasma) avec toutefois une concentration plus élevée chez les patients diabétiques versus les non diabétiques. A contrario, la concentration de GLP1 au sein de la rétine des diabétiques est moindre que celle des non diabétiques.
L'étude interventionnelle a consisté chez la souris en l’administration, en collyre, de divers inhibiteurs de DPP4, saxagliptine, sitagliptine et d'un collyre témoin durant 14 jours.

Un lien probable entre augmentation de la concentration intrarétinienne de GLP1 et protection de la rétine

L'administration de l'inhibiteur de DPP4 prévient l'activation de la gliose rétinienne, l'apoptose et la fuite vasculaire, premier signe de l'angiopathie rétinienne du diabète.
Elle prévient aussi les anomalies fonctionnelles repérées par l'électrorétinogramme. On constate une diminution de l'acide glutamique local, connu pour ses effets neurotoxiques. Il est observé une augmentation significative de la concentration de GLP1 au niveau de la rétine.
Tous ses effets sont indépendants d'une quelconque modification de la glycémie chez la souris.
Les auteurs concluent à l'existence d'une relation probable entre l'augmentation de la concentration de GLP1 par l'inhibition de son enzyme de dégradation, au sein de la rétine et la protection de la rétine. L'expérimentation démontre que les effets sont médiés par une activation du récepteur du GLP1. On pense que le GLP1 a un effet neuroprotecteur autocrine et paracrine. La production locale de GLP1 est diminuée chez le diabétique. Le protocole a permis d’augmenter la concentration locale de GLP1 par inhibition de la DPP4 mais aussi l'adjonction de GLP1 à l'aide d'un collyre. On évoque aussi une activation directe du récepteur de GLP1 par l'inhibiteur de DPP4. Toutefois, les auteurs n'excluent pas d'autres mécanismes que l'effet GLP1-R. L'inhibition de DPP4 pourrait avoir un rôle sur d'autres facteurs impliqués dans la prolifération vasculaire et l'inflammation locale.

Effet sur la rétine des traitements systémiques du diabète

Qu'en est-il de l'effet des médicaments systémiques utilisés couramment en diabétologie ? Une unique étude avec un faible effectif a montré avec un agoniste GLP1 et un inhibiteur de DPP4, sur un faible effectif, des signaux en faveur d'une amélioration du flux capillaire de la rétine. A contrario, l'étude Sustain6 évaluant le sémaglutide, un analogue GLP1 d'action prolongée semble donner un résultat paradoxal. Elle démontre une amélioration de la morbi-mortalité cardiovasculaire mais il semble, en première analyse, qu’il y ait une accélération de la progression de la rétinopathie diabétique. Ceci, toutefois, dans une étude qui n'était pas conçue pour évaluer l'action du produit sur la rétinopathie. On soupçonne ici l'effet aggravant classique de l’amélioration trop rapide du contrôle de la glycémie sur la progression d'une rétinopathie préexistante, ce qui n’était pas évalué correctement pour une étude dont ce n’était pas l’objectif.

Il nous a semblé utile de rapporter les résultats de cette expérimentation sur du tissu humain in vitro et chez l'animal afin de mettre en lumière les potentialités thérapeutiques pléiotropes de l'inhibition de DPP4 et du GLP1. Toutes ces considérations, encore théoriques, sur l'effet des agonistes du GLP1-R vis-à-vis d'une neuroprotection ne sont pas neutres considérant des médicaments antidiabétiques largement utilisés qui peuvent exercer une action, peut-être bénéfique, sur le système nerveux central.  On sait en pratique clinique qu’ils agissent bien au niveau du système nerveux central si l’on considère l’effet anorexigène des analogues du GLP1.

Dr Edgar Kaloustian

Références
Hernandez C et coll. : Topical administration of DPP-IV inhibitors prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes.Diabetologia 2017 ; 60 : 2285-2296

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