Addiction à la nicotine : les gènes vous dis-je !

Le tabagisme chronique est une addiction chronique dont on se défait difficilement et les rechutes sont fréquentes pour ceux qui parviennent au sevrage. Cet enjeu majeur en santé publique repose en partie sur une forte composante génétique qui se dévoile peu à peu grâce à l’étude du génome humain. Une méta-analyse des études incluses dans le projet GWASs (Genome-Wide Association Studies) a d’ailleurs permis d’identifier un SNP (single nucleotide polymorphism ou polymorphisme d'un seul nucléotide) au sein du gène codant pour la sous-unité α5 des récepteurs nicotiniques, en l’occurrence la mutation α5SNP. Ce polymorphisme augmente significativement le risque de dépendance au tabac et retarde le succès d’un éventuel sevrage. Il restait à disséquer, au sens biologique du terme, les mécanismes neuronaux qui sont impliqués dans la vulnérabilité face au tabagisme des porteurs de cette mutation.

C’est là l’objet d’une étude franco-autrichienne dont les résultats viennent d’être publiés en ligne dans Current Biology.

Des rats α5SNP…

Pour atteindre cet objectif cette s'est appuyé sur un modèle de rat transgénique créé par insertion de cette mutation au sein du génome grâce à la technique récente issue de la génétique moléculaire. Le comportement des animaux ainsi génétiquement modifiés a été étudié dans un modèle expérimental classique adaptée à l'étude expérimentale de l'addiction, celui de l’auto-administration de nicotine par voie intraveineuse, en comparant rats transgéniques et rats témoins. Les réponses électro physiologiques neuronales à la nicotine ont par ailleurs été étudiées chez les rats transgéniques.

Qu’en est-il dans les conditions de l’expérience ? Les rats α5SNP se sont administrés de façon itérative de fortes doses de nicotine par voie IV, un comportement totalement différent de celui des témoins. Par ailleurs, après sevrage, la rechute chez ces animaux a conduit à une recherche effrénée de nicotine marquant là aussi une dépendance majeure non constatée chez les témoins. La démonstration ne s’arrête pas là, puisque la reprise de l’addiction a pu être associée à une activité neuronale anormale dans plusieurs aires cérébrales distinctes mais interconnectées parmi lesquelles figure le noyau interpédonculaire, une structure GABAergique qui exprime fortement les récepteurs nicotiniques contenant la sous-unité α5. La réactivité anormale des neurones interpédonculaires à la nicotine a été confirmée par les études électrophysiologiques.

A l’homme α5SNP… ?

Le polymorphisme α5SNP semble donc bien constituer chez le rat transgénique un facteur de risque majeur de prise de nicotine à fortes doses et à la rechute après sevrage. Ces deux caractéristiques de l’addiction à la nicotine constatées sur ce modèle expérimental ne sont pas sans rappeler ce qu’on observe dans le cadre du tabagisme chronique chez l'homme (toutes proportions gardées). Ces résultats suggèrent par ailleurs que le noyau interpédonculaire joue un rôle important dans les phénomènes observés lors de la rechute dans les suites du sevrage, pour ce qui est notamment de la recherche compulsive de la nicotine.

Cette étude expérimentale permet d’évaluer avec finesse l’impact de la mutation α5SNP sur des phases critiques de l’addiction à la nicotine. C’est une première explication des mécanismes d’action sous-jacents, ce sont aussi des perspectives nouvelles dans la prise en charge de cette addiction: la mise au point d’un médicament capable d’accroître l’activité des récepteurs nicotiniques porteurs de la sous-unité alpha pourrait réduire à la fois la consommation de tabac… et le risque de rechute après sevrage.

Mais il convient de ne pas brûler les étapes, ces résultats méritant d’être confirmés avant d’alimenter la recherche thérapeutique. Ils n’en démontrent pas moins la puissance de la génétique moléculaire dans le décryptage pathogénique de nombreuses maladies chronique et le tabagisme qui en fait partie illustre parfaitement le propos.

Dr Philippe Tellier

Référence
Benoit Forget B et coll. A human polymorphism in CHRNA5 is linked to relapse to nicotine seeking in transgenic rats. Current Biology 2018 (4 octobre) : publication avancée en ligne.

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