Amyotrophies spinales antérieures : des pas de géant

Deux articles qui viennent d'être publiés dans le New England Journal of Medicine annoncent un pas de géant dans la prise en charge des redoutables amyotrophies spinales antérieures.

Les amyotrophies spinales antérieures (ASA) constituent un groupe de maladies héréditaires caractérisées par une atrophie progressive des muscles de la racine des membres. Le type I ou maladie de Werdnig-Hoffmann en est la forme la plus sévère. Cette ASA dite infantile débute en règle avant l’âge de 6 mois et se manifeste précocement par l’impossibilité d’accéder à la station assise. Les trois autres types surviennent plus tardivement et leur gravité est plus variable, notamment l’ASA de l’adulte (type IV).

Ces maladies génétiques sont rares, puisque l’incidence des ASA dites infantiles (types I, II et III) serait d’une sur 6 000 à 10 000 naissances. Elles sont dues à la mutation ou à la délétion du gène SMN1 qui code pour la protéine de survie du motoneurone ou survival motor neuron (SMN) 1. De ce fait, une faiblesse et une atrophie musculaires s’installent en raison de la dégénérescence du motoneurone, ceci plus ou moins rapidement en fonction de la forme clinique, mais aussi de l’intervention possible d’un autre gène dit SMN2 qui est une copie du gène SMN1 et code pour la protéine SMN1, au point de compenser plus ou moins efficacement les altérations du gène SMN1. Le nombre de copies du gène SMN1 qui peut d’ailleurs varier d’un individu à l’autre conditionne les capacités compensatrices de ce qui s’apparente à une voie de secours. Le gène SMN2 est par ailleurs l’objet d’un épissage d’un pré-mARN aberrant avec saut variable de l’exon 7.

Quoiqu’il en soit, l’ASA de type 1 (60 % des cas d’ASA) est d’un pronostic catastrophique, la durée de la survie dépassant rarement deux ans.

Les deux études rapportées partagent un objectif thérapeutique commun : augmenter la production de la protéine SMN au sein du motoneurone et améliorer ainsi aussi bien la fonction motrice que la durée de la survie.

De la thérapie génique...

Le premier essai (1) repose sur la thérapie génique au travers de l’administration intraveineuse d’une dose unique d’un adénovirus inactif, en l’occurrence scAAV9 [self-complementary adeno-associated viral serotype 9]) incluant la séquence génique SMN1 normale. Il s’agit d’une étude ouverte de phase 1-2, dans laquelle ont été inclus 15 patients atteints d’une ASA de type I, répartis en 2 groupes selon la dose de scAAV9 : faible (n=3) ou élevée (n=12). Les résultats se sont avérés bien meilleurs dans le 2ème groupe, puisque 9 participants sur 12 ont été capables de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes, tandis que les 3 autres ont pu ramper, se lever et même marcher. Lors du dernier contrôle, tous les participants qui étaient âgés d’au moins 20 mois étaient vivants et, dans le groupe 2, 7 sur 10 avaient échappé à la ventilation assistée.

... au génie génétique 

 Le deuxième essai (2) a utilisé un oligonucléotide anti-sens, le nusinersen, injecté de manière répétitive par voie intrathécale. Ce médicament a été conçu pour prévenir l’exclusion de l’exon 7 au sein du gène SMN2 et augmenter ainsi la synthèse de la protéine normale SMN. Il s’agit ici d’un essai randomisé multicentrique, avec dans le groupe contrôle, un simulacre de la procédure utilisée dans le groupe traité. Des études préliminaires, de phase 1-2, ont permis cet essai contrôlé, en raison de résultats encourageants obtenus dans diverses formes d’ASA infantile. Au total, y ont été inclus 122 nourrissons chez lesquels les symptômes de l’ASA s’étaient exprimés avant l’âge de 6 mois. Dans le groupe traité par le nusinersen, la proportion de patients qui ont atteint un degré de motricité jugés significatifs lors d’une analyse intérimaire a atteint 41 %, versus 0 % dans l’autre groupe. Ces résultats ont bien évidemment conduit à l’arrêt de l’étude et l’analyse finale a conduit à un taux de succès encore supérieur, précisément 51 %.

Cependant, si la différence intergroupe apparaît spectaculaire, l’amélioration neurologique reste modeste, puisque seuls 8 % des nourrissons étaient capables de tenir la position assise indépendamment de tout soutien, versus 1 % pour la position debout. A la date programmée pour la fin de l’étude, la situation s’est détériorée pour aboutir au décès ou à la ventilation assistée permanente chez 39 % du groupe traité, versus 68 % dans le groupe contrôle.

Un choix difficile et des obstacles financiers

Ces deux essais marquent une étape importante dans le traitement de l’ASA de type I, mais beaucoup reste à faire avant de considérer que la maladie est désormais curable. Deux options thérapeutiques se dessinent d’ores et déjà : ou bien une thérapie génique au moyen du virus inactivé scAAV9 (qui au demeurant n’a reçu aucun agrément), ou bien une technique relevant du génie génétique, reposant sur le nusinersen, un oligonucléotide qui a été approuvé dans le traitement de l’ASA par la FDA en 2016, et cette année par l’agence européenne du Médicament (3).

L’avantage de la thérapie génique réside dans le recours à une injection IV a priori unique de la séquence génique normale portée par le virus inactif, mais la durée de l’effet clinique reste inconnue et ce dernier pourrait être compromis par l’apparition d’anticorps dirigés contre la capside du virus. Le nusinersen devra probablement être administré par voie intrathécale de façon répétitive tout au long de la vie (3) ce qui est un inconvénient évident. En outre, d’autres organes ou tissus peuvent être affectés par la maladie au cours de la survie en raison de la distribution ubiquitaire de la protéine SMN, ce qui apporte d’autres incertitudes sur l’efficacité à long terme de ces deux stratégies thérapeutiques.

Il n’empêche qu’un pas a été franchi et que d’autres études sont nécessaires pour optimiser ou combiner ces traitements dont le coût sera faramineux : à titre d’exemple, un traitement d’une année par le nusinersen idéalement administré avant le stade symptomatique de l’ASA de type I devrait coûter environ 750,000 $ (3).

Dr Peter Stratford

Références
1. Mendell JR et coll. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med., 2017; 377:1713-1722.
2. Finkel RS et coll. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med., 2017; 377 :1723-1732.
3. Van der Ploeg AT The Dilemma of Two Innovative Therapies for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med., 2017 ; 377 :1786-1787

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Réagir à cet article

Les réactions sont réservées aux professionnels de santé inscrits et identifiés sur le site.
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.


Lorsque cela est nécessaire et possible, les réactions doivent être référencées (notamment si les données ou les affirmations présentées ne proviennent pas de l’expérience de l’auteur).

JIM se réserve le droit de ne pas mettre en ligne une réaction, en particulier si il juge qu’elle présente un caractère injurieux, diffamatoire ou discriminatoire ou qu’elle peut porter atteinte à l’image du site.